1762-ci ildə İstanbulda dünyaya gəlmişdir. Atası I Əbdülhəmid və III Səlim səltənətlərində şeyxülislam olmuş Məkkəyi Mehmed Əfəndidir. Atasından və dönəmin digər alimlərindən dərslər aldıqdan sonra 1785-ci ildə müdərris oldu. Bir çox mədrəsələrdə xidmət göstərdikdən sonra 1797-ci ildə Qalata qazılığına, 1809-cu ildə isə İstanbul qazılığına təyin edildi. Ardından 1812-ci ildə Rumeli qazəsgəri və 27 yanvar 1818-ci ildə şeyxülislamlığa yüksəldi. Ancaq bu ilk şeyxülislamlığı əsnasında sultana yaxınlığı ilə seçilən Halət Əfəndidən çəkinməsi səbəbilə rahat fəaliyyət göstərə bilməmiş, nəticədə 3 sentyabr 1819-cu ildə vəzifədən alınmışdır. 25 sentyabr 1823-cü ildə ikinci dəfə şeyxülislam seçilsə də, yeniçəri ocağını ləğv etmək istəyən Sultan Mahmud bu vəzifədə daha sərt və güclü xarakterli bir şeyxülislam görmək istəyirdi. Nəticədə Mustafa Asım Əfəndi orduya yaxınlığı səbəb göstərilərək 26 noyabr 1825-ci ildə vəzifədən alındı. 13 il davam edən üçüncü şeyxülislamlığına 8 fevral 1833-cü ildə gətirildi. 1839-cu ildə taxta çıxan Sultan Əbdülməcid onu vəzifəsində saxladı və Mustafa Asım Əfəndi onun səltənətində 19 noyabr 1846-cı ildə vəfat etdi. Cənazəsi Fateh rayonunda atasının məzarının yanına dəfn edildi.

Özü kimi şeyxülislam olan Samanizadə Ömər Hulusi Əfəndinin qızıyla evlənmiş, ancaq övladı olmadığı üçün ölümündən sonra bütün sərvəti, vəsiyyətinə əsasən Aya Sofiya məscidinin təmirinə xərclənmişdir.

• Şânîzâde, Târih, III, 59.
• Cevdet, Târih, XI, 27; XII, 83, 138.
• Lutfî, Târih, I, 187–188; IV, 77.
• Sicill-i Osmânî, III, 283; VIII, 122–125.
• İlmiyye Salnâmesi, s. 580–582.