1714-cü ildə Məkkədə dünyaya gəldi. Sarayın anbar bölümündən yetişən və daha sonra Məkkə qazılığına qədər yüksələn Xəlil Əfəndinin oğludur. Ancaq doğulduqdan qısa müddət sonra atasının vəfat etməsi səbəbilə bir neçə aylıq ikən İstanbula gətirildi. Burada təhsilini tamamladıqdan sonra 1735-ci ilin mayında müdərris olaraq xidmətə başladı. 1771-ci ilin iyununda Dəməşq, 1776-cı ilin martında Mədinə, 15 avqust 1784-cü ildə isə İstanbul qazısı təyin edildi. 2 avqust 1785-ci ildə xidmət müddətini tamamlaması səbəbilə vəzifədən alınsa da, Anadolu qazəsgərliyinə namizəd seçildi.

11 fevral 1786-cı ildə namizədi olduğu Anadolu qazəsgərliyinə gətirilən və Rumeli qazəsgərliyinə namizəd seçilən Mehmed Əfəndi 4 aprel 1787-ci ildə Mehmed Sadiq Əfəndinin vəfatı ilə Rumeli qazəsgərliyinə gətirildi. 24 noyabr 1787-ci ildə vəzifədən alınmasıyla onun yerinə şeyxülislam oldu. Ancaq I Əbdülhəmidin olan yaxınlığı səbəbilə 23 fevral 1788-ci ildə vəzifədən alındı. III Səlim dönəmində vəfatının ardından sədrəzəm Qoca Yusif Paşanın tövsiyəsiylə Məkkəyi Mehmed Əfəndi ikinci dəfə şeyxülislamlığa gətirildi (27 mart 1791). Bu vəzifəyə yenidən gətirilməsində sakit təbiəti və digər dövlət işlərinə qarışmaması da mühüm rol oynamışdır.

Ancaq onun yaşlı və sakit təbiətli olması səbəbilə vəzifə öhdəlikləri digər insanların əlində oyuncağa çevrilmişdi. Bu səbəblə 12 iyul 1792-ci ildə vəzifədən alındı. Ancaq Sultan Səlimin ona olan hörməti səbəbilə vəzifədən alınma xəbəri Mehmed Əfəndiyə çavuşbaşı tərəfindən deyil, rəisül-küttab tərəfindən bildirildi. Vəzifədən alınmasındakı bir digər səbəb isə 3 iyul 1792-ci ildə keçirilən rüyus imtahanları (üləma zümrəsindəki təyinatla bağlı keçirilən imtahanlar) barədə yayılan şayələr oldu. Rumeli hasarı yaxınlığındakı sahil köşkünə çəkilən Mehmed Əfəndi 12 noyabr 1797-ci ildə vəfat etdi.

1. Ḥâşiye ʿalâ Tefsîri Ḳāḍî el-Beyżâvî.
2. Mürşidü’l-vârisîn fî Ahvâli’l-erbaîn.
3. Taḫmîs-i Ḳaṣîde-i Bürde.
4. Tevessül.
5. Dîvân-ı Mekkî.
6. Risâle fî şerḥi’l-ḥamd.
7. Vesîle-i Vüsûl.
8. Risâle fî şerhi’l-mukaddimâti’l-erbaa min Kitâbi’t-Tavzîh.
9. Risâle fî tafsîli mâ zekerahû sâhibü’l-Menâr fî ma‘rifeti aksâmi’n-nazm ve’l-ma‘nâ min Kitâbi’llâhi teâlâ.
10. İstiâre-i Tebeiyye ve İstiâre-i Temsiliyyeye Dair Risâle.
11. Hısnu Ehlillâh.
12. Îmân-ı Mücerredin Adem-i Nef‘i Hakkındaki Mu‘tezile Delillerinin Reddi.
13. Kitâbü Nüzheti’l-ârifîn ve Tenbîhi’l-gāfilîn.
14. er-Ravza ve’l-mikyâs fî durûbi’l-iktibâs.
15. Şerh-i Hikâye-i Mescid-i Âşık Kişi.
16. Menâkıb-ı Hazret-i Şeyh Muhammed Murâd el-Buhârî.

• Mecmûa-i Fetâvâ, İstanbul Belediyesi Atatürk Kitaplığı, Muallim Cevdet, nr. 576, vr. 91.
• Vâsıf, Târih (İlgürel), s. 181, 282, 316, 332, 382.
• Fatîn, Tezkire, s. 379.
• Devhatü’l-meşâyih, s. 111–113.
• Cevdet, Târih, II, 292–293, 347; IV, 229, 456–458; V, 173, 181; VI, 267.
• Sicill-i Osmânî, IV, 508.
• İlmiyye Salnâmesi, s. 557–559.
• Osmanlı Müellifleri, II, 420.
• Uzunçarşılı, İlmiye Teşkilâtı, s. 194.
• a.mlf., Osmanlı Tarihi, IV/2, s. 504–506, 511–512.
• Danişmend, Kronoloji2, V, 147–148.
• Abdülkadir Altunsu, Osmanlı Şeyhülislâmları, Ankara 1972, s. 159–160.
• Mübahat S. Kütükoğlu, 1869’da Faal İstanbul Medreseleri, İstanbul 1977, s. 34–35.
• M. Orhan Bayrak, İstanbul’da Gömülü Meşhur Adamlar (1453–1978), İstanbul 1979, s. 75.
• Fikret Sarıcaoğlu, Kendi Kaleminden Bir Padişahın Portresi: Sultan I. Abdülhamid (1774–1789), İstanbul 2001, s. 124.
• Kāmûsü’l-a‘lâm, VI, 4387–4388.