Oyunçular oyun boyunca baş qəhrəman Leon S. Kennediyə üçüncü şəxs baxış bucağından rəhbərlik edirlər. Bu dəfə oyunçulara seriyanın əvvəlki oyunları ilə müqayisədə fərqli bir oyun təcrübəsi təqdim edilib. Belə ki, əvvəlki oyunlarda qorxulu mühitdə sağ qalmağa daha çox diqqət yetirilirdi. Ancaq bu oyunda bu belə deyil, oyunçular sağ qalmaq əvəzinə silahlı döyüşlərdə iştirak etməyə daha çox vaxt sərf edirlər. Oyunun faydalı özəlliklərindən biri də çiyin üstü baxış bucağıdır. Leon silahla hədəfini nişan aldığı zaman, kamera onun qarşısında baş verənləri daha yaxından və ətraflı şəkildə göstərmək üçün çiyin üstü baxış bucağına keçid edir. Leon snayper tüfəngi istifadə edəndə isə birinci şəxs baxış bucağında keçilir. Yəni kamera Leonun gördüklərini tam olaraq sizə göstərir, onun gözündən hər şeyi görürsünüz.

Ayrıca oyunda düşmənləri və ya hədəfləri nişan almaq üçün işə yarayan, adətən ekranının mərkəzində "+" kimi göstərilən crosshair adlanan özəllik yoxdur. Bunun əvəzinə oyundakı odlu silahlar lazer nişangahı kimi tanınan aksesuar ilə təchiz olunub. Oyunçular döyüşə gəldikdə isə daha çox azadlığa və çevikliyə malikdirlər. Düşmənlərin ayaq və qol kimi müxtəlif nahiyələrinə atəş açmaq, onların büdrəməsinə və tarazlığını itirib yerə yıxılmasına səbəb olur. Eyni zamanda oyunçunun ona atılan balta və oraq kimi əşyaları vuraraq dayandırma imkanı da var.

"Resident Evil 4"-ə bəzi yeni funksiyalar əlavə edilib. Bu yeni düymələr vasitəsilə oyunçular nərdivana dırmaşa və ya təhlükəli vəziyyətlərdən xilas olmaq üçün pəncərədən tullana bilərlər. Oyunçular düşmənlərdən gələn hücumlardan yayınmaq üçün bu hərəkətlərdən istifadə edə bilərlər ki, bu da onlara yaralanmadan qurtulmağa köməklik göstərəcək. Bundan əlavə, düşmənlər zəiflədikdə, oyunçuların onları daha asan məğlub edə biləcəyi güclü "bitirmə hərəkəti"ni etmə şansları var. Həmçinin oyunda "sürətli vaxt hadisələri" (ing. quick time events) adlanan xüsusi anlar da var. Bu hadisələr gərgin anlar və boss döyüşləri zamanı baş verir, burada oyunçu xüsusi hərəkətləri yerinə yetirmək üçün ekranda görünən düymələri basmalıdır. Bu hadisələrə göydən düşən obyektdən yayınma və ya düşmənlə əlbəyaxa döyüş kimi şeylər daxil ola bilər.

Oyundakı əsas düşmənlər Los Ganados (azərb. "Mal-qara"‎) kimi bilinən qəddar kənd sakinləridir. Onlar "Resident Evil"-in həmişəki zombilərinə bənzəmirlər, çünki onların daha çox inkişaf etmiş bacarıqları var. Los Ganados-lar hücumlardan yayına bilən, elektrikli mişar və balta kimi silahlardan istifadə edə bilən və hətta qrup şəklində belə birlikdə işləməyi bacaran təhlükəli düşmənlərdir. Bu kəndlilərin liderləri bəzən oyunçunu məğlub etmək üçün dəhşətli bədheybətlərə çevrilirlər. Oyunda oyunçuların qarşısına çıxan bir çox düşmən növləri var, bunlara daxildir: tez sağalma qabiliyyətinə malik olan mutasiyaya uğramış humanoid "Regeneradors", troll bənzəri varlıq olan "El Gigante" və suda yaşayan nəhəng dəniz canlısı "Del Lago".

Oyunçular inventarlarını oyundakı portfel vasitəsilə rahatlıqla idarə edə bilərlər. Əlavə yerə ehtiyac olduqda, onlar bu qutunu bir neçə dəfə təkmilləşdirə bilərlər. Oyunçular sahib olduqları silahları və müalicəvi vasitələri bu qutuda saxlayırlar, açar və xəzinə kimi dəyərli əşyaları isə bunun üçün ayrılmış başqa bir menyudan tapa bilərlər. Oyunçular həmçinin oyunun müxtəlif yerlərində peyda olan tacirlərlə alqı-satqı edə bilərlər. Tacir tibbi yardım spreyləri və silahlar satır, həm də silahlar üçün təkmilləşdirmə xidmətləri göstərir. O, hətta Leonun kəşf etdiyi qiymətli xəzinələri də almaqdadır. Oyundakı hər bir silahın üstünlükləri və çatışmazlıqları var.

Capcom şirkəti ilk olaraq oyuna PlayStation 2 üçün nəzərdə tutulmuş bəzi yeni məzmunlar əlavə etdi. Bu yeni əlavələr daha sonra oyunun PC və Wii versiyalarına da daxil edildi. Oyuna gətirilən ən böyük əlavə yan hekayə olan "Separate Ways"-dır. Bu əlavə məzmunda oyunçular, oyunda baş vermiş hadisələrə Ada Vonqun gözü ilə baxma imkanı qazanırlar. Onlar Vonq və oyunun əsas canilərindən biri olan Albert Vesker arasındakı əlaqə haqqında daha çox öyrənmək imkanı əldə edirlər. Beş hissədən ibarət olan sənədli film "Ada's Report" onların münasibətlərini gün üzünə çıxarır. Əlavə olaraq oyunda kilidi açıla bilən digər məzmunlar var, bunlara daxildir: "The Mercenaries" adlı bir mini oyun, "Assignment Ada" adlı qısa bir ssenari (Bu ssenaridə oyunçuların məqsədi Adanı idarə etmək və Las Plaqas adlı təhlükəli parazitin nümunələrini əldə etməkdir), əsas personajlar Leon və Eşli üçün yeni skinlər, yeni silahların kilidini açmaq imkanı və nəhayət bir cutscene brauzeri. Bu oyunçulara istənilən oyundaxili səhnələrə yenidən baxmağa imkan verir.

2004-cü ildə ABŞ hökumətinin agenti Leon S. Kennediyə ABŞ prezidentinin qızı xilas etmək tapşırığı verilir. Prezidentin qızı Eşli müəmmalı bir təriqət tərəfindən girov götürülüb. Leon tapşırığını yerinə yetirmək üçün İspaniyanın bilinməyən kəndinə yollanır. Kəndə gəlib çatanda o, Los İluminados təriqətinin davamçıları olan zorakı kənd sakinləri ilə qarşılaşır. Bir vaxtlar dinc həyatlarını yaşayan bu sakinlər, Las Plagas adlı zehin idarə edə bilən parazitə yoluxduqdan sonra bu günə düşüblər.

Leon burada olarkən kəndin rəisi Bitores Mendez tərəfindən ələ keçirilir. Bu şəxs onu saxlayır və ona Las Plagas iynəsi vurur. Leon əsirlikdə olarkən Luis Sera ilə tanış olur. Luis vaxtilə Madriddə polis məmuru olub, eyni zamanda Los İluminados təriqətində tədqiqatçı kimi də çalışıb. Onlar indi buradan qurtulmağın yolunu tapmağa başlayırlar. Bunun ardınca Leon Eşlinin kilsədə saxlandığını öyrənir və onu bu vəziyyətdən xilas etməyə gedir. Onlar kilsədən uğurla qaçmağı bacarırlar, həm də Los İluminados-a rəhbərlik edən Ozmund Saddlerin şeytani planını üzə çıxarırlar. Saddlerin niyyəti Eşlini Las Plagas ilə yoluxdurmaq və onu daşıyıcı edərək infeksiyanı ABŞ hökumətinin yüksək səviyyəli rəsmiləri arasında yaymaq idi. Bu sayədə o, ilk olaraq ölkəyə, daha sonra da bütün dünyaya hökmranlıq edəcəkdi.

Leon Eşli ilə birlikdə Mendezi uğurla aradan qaldırır. Bunun ardınca onlar güvənli yer kimi qalada qalmağı seçirlər. Çox keçməmiş qalanın sahibi — Saddlerin əlaltılarından biri olan — Ramon Salazar onları pusquya salır və başçılıq etdiyi İluminados-lara onlara hücum etmək əmri verir. İkili burada bir-birindən ayrı düşür. Bu arada Luis, Las Plagas nümunəsi olan iynə və Leon və Eşlinin infeksiyasının irəliləməsinə mane ola biləcək dərmanlar axtarır. O, iki əşya tapır və Leona təhvil verir, lakin təəssüf ki, Saddler nümunəni əldə etmək üçün onu öldürür. Bu zaman Leon infeksiyaya qarşı həblərə sahib olur. Qalada olarkən Leon, təsadüfən bir vaxtlar tanıdığı Ada Vonq adlı qadınla qarşılaşır. O, missiyası boyunca Leona dəstək olur. Bunun ardınca Leon, qalada çoxsaylı düşmənlərlə döyüşə girir və Salazarı məhv edir.

Daha sonra Leon Eşlini tapmaq üçün yaxınlıqdakı adada yerləşən tədqiqat obyektinə gəlib çatır. O, burada bir vaxtlar birlikdə təlim keçdiyi, iki il əvvəl helikopter qəzasında həlak olduğu güman edilən Cek Krauzerin Eşlinin qaçırılmasına iştirak etdiyini öyrənir. Aydın olur ki, onun məqsədi Saddlerin etibarını qazanmaq və onun sahib olduğu yeni qiymətli Plagas nümunəsini oğurlamaqdır. Krauzer həmçinin şübhə ilə yanaşdığı cəsus Ada ilə birlikdə Albert Wesker üçün işləyir, onların ortaq məqsədi Las Plagas nümunəsi əldə etməkdir. Krauzerə güvənməyən Saddler, ondan Leonu öldürməsini istəyir. Leon qarşıdurmada Krauzeri məğlub edir. Bundan sonra o, Eşlini xilas etmək üçün hərəkətə keçir. İkisi Las Plagas-ı bədənlərindən çıxarmaq üçün xüsusi radioterapevtik cihazdan istifadə edirlər. Ardınca Leon Saddler ilə üz-üzə gəlir və onu Adanın köməyilə öldürməyə nail olur. Daha sonra Ada Leonu silahla hədələyərək ondan nümunəni verməsini tələb edir. O, istədiyini əldə etdikdən sonra vertolyota minib çıxıb gedir, Leon və Eşli isə alova bürünən adadan jetski vasitəsilə qurtulur.

• Resident Evil Village

• at the Wayback Machine (archived 2010-03-31)