Kastamonuda dünyaya gəlmişdir. Kiçik yaşlarında atası İsa Çələbi ilə İstanbula gəlmiş, atası Murad Paşa məscidində molla olaraq fəaliyyət göstərmişdir. Atasından və bəzi alimlərdən dərslər aldıqdan sonra mədrəsə təhsili almışdır. Mədrəsə təhsilinin ardından əvvəlcə Başçı İbrahim mədrəsəsinə, daha sonra Ədirnədə, İstanbulda, Bursada müxtəlif mədrəsələrdə müdərris olmuşdur. Daha sonra qazılığa gətirildi və 1524-cü ildə İstanbul qazısı seçildi. 10 il bu vəzifədə qalmış, ardından 1533-cü ildə təqüdə çıxarılaraq Sahn-ı səman mədrəsəsinə müdərris təyin olunmuşdur.

İbn-i Kamal Əfəndinin vəfatının səhəri günü 17 aprel 1534 tarixində Sədrəzəm İbrahim Paşanın da dəstəyi ilə şeyxülislamlığa gətirildi. Bu illərdə güclü mövqeyi ilə dini məsələlərdəki tarazlığı qorumuşdur. Eyni zamanda şair olan Sədi Əfəndi 1538-ci ildə evinin yaxınlığında Memar Sinana bir darül-kurra (Quran oxunan yer) inşa etdirmişdir. Sadullah Sədi Əfəndi 21 fevral 1539 tarixində vəfat etmişdir. Məzarı Əyyub Sultan məscidi yaxınlığındadır.