"Left 4 Dead" dörd sağ qalandan biri kimi oynaya biləcəyiniz birinci şəxs atıcı videooyunudur. Sizinlə oynayacaq başqa biri olmayanda, oyun sizin üçün digər personajları idarə etməkdədir (botlar). Bu personajlar təcavüzkarlığa səbəb olan quduzluğa bənzər virusa yoluxmuş insanlara qarşı mübarizə kampaniyalarında iştirak edirlər. Oyundakı başlıca məqsəd təkcə bütün yoluxmuşları gülləbarana tutub məhv etməkdən ibarət deyil, həyatda qalmaq və növbəti təyin olunmuş təhlükəsiz əraziyə sağ-salamat gedib çıxmaqdır. Oyun təcrübəsini "Rejissor" adlanan süni intellekt alqoritmi tənzimləyir — oyunçunun irəliləyişləri əsasında oyun mühitini izləyir və dəyişdirir (Hər dəfə fərqli oyun təcrübəsi təqdim edir, məsələn, cari sağlamlığınız aşağı olduqda düşmən sayını azaldır).

Oyun atıcı janrında olsa da, təkbaşına hərəkət etməkdən çox komanda işi tələb edir, daima digər üç müttəfiqinizə dəstək olmalısınız — qələbənin açarı komanda işindədir. Oyundakı rəngli konturlar sayəsində divarların arasından komanda yoldaşlarını görmək mümkündür. Ki bu da oyunçuların birlikdə işləməsini və qrup şəklində hərəkət etmələrini asanlaşdırır. Personajlardan birinin sağlamlığı tükəndikdə, onlar digər komanda yoldaşının köməyinə ehtiyac duyurlar. Başqa bir sağ qalan tərəfindən qurtarıldıqdan sonra, onlar oynamağa davam edə bilərlər, lakin çox vaxt əvvəlkindən daha aşağı sağlamlıqları olacaq. Personaj əgər heç bir şəfa almadan iki dəfə məğlub edilərsə, üçüncüsündən sağ çıxa bilməyəcək — bu daimi ölümlə nəticələnir, daha oyuna davam edə bilməyəcəklər.

"Kampaniya" rejimində oyunçu tərəfindən idarə olunan personaj öldükdən sonra oyun daxilində şkafda və ya kiçik otaqda yenidən canlanacaq (Respawn). Həmin personaj ancaq başqa bir personaj onu tapıb ona şkafdan və ya otaqdan çıxmağa kömək etdiyi halda oyuna yenidən qayıda bilər. Oyunçu obyektivi tamamlaya bilmədiyi zaman, süni intellekt tərəfindən avtomatik olaraq həyata qaytarılmayacaq. Oyunçu, oyuna başlanğıc nöqtəsindən və yaxud çek-pointdən yenidən başlamalı olacaq. Oyunçular sahib olduqları ilk yardım dəstlərini və ağrıkəsici həblərini paylaşaraq bir-birlərinə yardım edə bilərlər. "Left 4 Dead" oyununda təsadüfən silahlarla komanda yoldaşlarına xəsarət yetirmək mümkündür (friendly fire). Ona görə də sağ qalan yoldaşlara zərər verməmək üçün ehtiyatlı olmaq vacibdir.

Oyunun iştirakçıları cəld menyu vasitəsilə səsli əmrlərdən və göstərişlərdən istifadə edə bilərlər ki, öz taktikalarını təşkil etsinlər. Hər sağ qalanın 1000-dən çox unikal ifadəsi qeydə alınmışdır. Oyunçular silahlarındakı işıqların köməyilə yoldaşlarının atəş açdığını, hücum etdiyini, yenidən yükləndiyini və ya hərəkət etdiyini görə bilər. Bu əlavə ünsiyyət komanda yoldaşlarına hərəkətlərini koordinasiya etməyə kömək edir ("Left 4 Dead"-in Xbox 360 versiyasında ifadələri tez söyləmək funksiyası yoxdur, çünki kontroller ilə istifadə etmək çətin ola bilər və oyunçuların bunun əvəzinə ünsiyyət üçün qulaqlıqlarla səsli söhbətdən istifadə edəcəyi güman edilir).

Kampaniya oyunçunun tamamlaması lazım olan bir sıra fəaliyyət və ya tapşırıqlardır. Oyunda beş səviyyədən tərtib olunmuş kapmaniyalar vardır — oyunçular hər səviyyəni tamamladıqda çek-point kimi xidmət edən seyfhauslarla qarşılaşacaqlar. Seyfhauslar, oyunçuların sağala biləcəyi, silah və sursatla yenidən silahlana biləcəyi və öldürülən personajları canlandıra biləcəyi məntəqələrdir. Oyunun müəyyən hissələrində sağ qalanların irəliləmək üçün keçməli olduğu yeni maneələr təqdim edən məqamlar var — "kreşendo olayları" (crescendo events). Hər kampaniyanın son fəslində oyunçular xilasedicilər gələnə qədər qabaqcadan təyin olunmuş bir mövqeni yoluxmuş dəstələrin hücumlarından müdafiə etməlidirlər. Oyunda hər biri fərqli parametri ilə seçilən dörd cürbəcür kampaniya mövcuddur. 1. "Aman vermə" (No Mercy) – hündür tibbi yardım binası. 2. "Çoxlu tələfat" (Death Toll) – kənd ərazisi. 3. "Süküt anı" (Dead Air) – bombardman edilmiş şəhər və hava limanı. 4. "Qanına axıtmaq mövsümu" (Blood Harvest) – meşələrin əhatəsindəki ferma.

2009-cu ilin 29 sentyabr tarixində oyuna "Qəzanın istiqaməti" (Crash Course) adlı yeni yüklənə bilən məzmun (DLC) kampaniyası əlavə edilmişdir. Bu kampaniya iki səviyyədən ibarətdir və şəhərin mərkəzindən uzaq məkanda keçir. Mövcud iki kampaniyalar – "Aman vermə" və "Çoxlu tələfat" arasındakı səviyyələrdə cərəyan edir. 2010-cu il oktyabrın 5-də oyuna daha bir yüklənə bilən əlavə məzmun daxil edilib. Belə ki, "Fəda" (The Sacrifice) adlanan bu kampaniyadakı hadisələr Corciya ştatındakı bir limanda keçir. Bu yeni səviyyələrdə oyunçular əvvəlcədən müəyyən edimiş yolla getməyə məcbur edilmir. Onlar oyunda necə və hansı yolla irəliləyəcəkləri barədə öz qərarlarını vermək azadlığına malikdirlər. Hər bir kampaniyanın başa çatdırılması adətən nə qədər çətin olduğundan asılı olaraq 20 ilə 75 dəqiqə çəkə bilər. Oyunun hər iki versiyasında nailiyyət sistemi var — bu, oyunçuların oyun daxilində xüsusi tapşırıqları və ya məqsədləri yerinə yetirməklə mükafat və ya bonusların kilidini aça biləcəyi xüsusiyyətdir.

Hər bir oyunçu oyuna M1911 markalı yarı avtomatik tapança ilə başlayır. Bu silahın mərmisi heç vaxt tükənmir və hətta təcrübəsiz olsanız belə asancasına istifadə edilə bilər (Oyunçu ikinci tapança taparsa, hər iki əlində bir tapança tuta və eyni vaxtda hər ikisi ilə atəş edə bilər). Kampaniyanın başlanğıcında oyunçular ya pulemyot tapança, ya da nasoslu şotqan seçə bilərlər. Oyunçular oyunda irəlilədikcə tam avtomatik hücum tüfəngi, yarı avtomatik şotqan və nişangahlı ov tüfəngi kimi daha yaxşı silahlarla qarşılaşacaqlar.

Oyunçu odlu silahdan əlavə, daha üç əşyanı (item) daşıya bilər: kustar üsulla hazırlanmış partlayıcılar (molotov kokteyli və tüstü saçan boru bombası, hansı ki, yoluxmuşların diqqətini özünə cəlb edir) ilk yardım dəsti (sağ qalanların hər birisini müalicə edə bilir) və ağrıkəsici həblər (sağlamlığı müvəqqəti yaxşılaşdırır). Yoluxmuşlarla yaxından mübarizə apararkən, onları sərt bir əlbəyağa vuruşla geriyə doğru itələmək mümkündür. Oyunda ətraf mühitdən silah kimi istifadə edilə bilinən əşyalar tapmaq olar — qaz balonları, propan silindri və oksigen çənləri. Bu əşyalara odlu silahla atəş açaraq partlamaq olar. Sağ qalanlar bu əşyaları daşıya bilər, lakin onları saxlayarkən silahdan istifadə edə bilməzlər. Oyunun müəyyən hissələrində, əsasən çətin anlarda oyunçulara kömək etmək üçün strateji olaraq yerləşdirilmiş güclü təsir qüvvəsinə malik olan iriçaplı pulemyot dəzgahlarına rast gəlinir.

Yoluxmuşlar (The Infected) oyunda qarşı tərəf olan zombilərdir. Onlar ölü deyil, Yaşıl Qrip virusuna tutulmuş adi kəslərdir. Sözügedən yoluxucu xəstəlik onları son dərəcə aqressiv etmiş və aydın danışmalarına və düşünmələrinə əngəl yaratmışdır. Bu zombilər müasir zombi filmlərində rast gəlinən zombilərə bənzəyir ("Dawn of the Dead", "28 gün sonra", "Quarantine"). Onlar hədəflərinin canını alana qədər quduzcasına hücum edir, fiziki xəsarətlər yetirirlər. Oyunda onların dişləməsi görülməmişdir, baxmayaraq ki, dişləmə yaralarından və dişləyərək şikəst qoymalarından söz açılmışdır.