1731-ci ildə doğulmuşdur. Misir qazısı ikən vəfat edən üləmadan Həmidi Mehmed Əfəndinin oğludur. Mükəmməl təhsil aldıqdan sonra 1754-cü ildə rüyus imtahanı ilə müdərrisliyə yüksəldi və bir müddət sonra sarayda müəllim olaraq xidmət etməyə başladı. Nəqşibəndi təriqətinə mənsub olduğu üçün saraydakılara verdiyi dərslərlə yanaşı təriqət ədəb-ərkanıyla bağlı da nəsihətlər edirdi. Bu səbəblə saray xidmətçiləinin bir çoxu onun müridi oldu. Xüsusilə də, oxuduğu və yazdığı duaların övladlarına xeyri olduğuna inanan Sultan Əbdülhəmid onun mənəvi təsiri altına düşmüşdü. Sultana və ailəsinə yaxınlığı səbəbilə qısa zamanda yüksəldi və Əyyubsultan bölgəsinin qazısı təyin edildi. Vəzifədən alındıqdan sonra üləma təftişi, müdərrislərin imtahan edilməsi kimi mühüm vəzifələrdə çalışdı. 18 iyun 1786-cı ildə Məkkə qazılığına namizəd seçildi. Sədrəzəm Qoca Yusif Paşanın əlində çıxan çibanı oxuduğu dualarla sağaltmasının ardından Bayındır kəndinin gəlirləri ona hədiyyə edildi. Bu əsnada İstanbul qazılığına da namizəd seçildi. 1787-ci ildə Rusiyaya müharibə edilməsindən öncə keçirilən məşvərət məclislərinə qatıldı. 29 fevral 1788-ci ildə Anadolu qazəsgərliyinə namizəd seçildi.

1789-cu ildə III Səlimin taxta çıxmasının ardından Sultan Əbdülhəmid dönəminə aid bütün saray mənsubları vəzifədən alınsa da, Həmidizadə saraydakı tələbə və müridlərinin köməyilə öz nüfuzunu qoruyub saxladı. Bunda digər səbəb də Sultan Səlimin planlaşdırdığı islahat işləri üçün Həmidizadə kimi sözü keçərli bir şeyxülislama arxayın olması idi. Bu məqsədlə 27 aprel 1789-cu ildə onu Rumeli qazəsgərliyinə namizəd elan etdi və şeyxülislamlığa hazırladı. Bir müddət sonra yaşlı və xəstə olması səbəbilə yeniliklərə ayaq uydura bilməməsi və bunlara qarşı çıxması səbəbilə şeyxülislam Mehmed Şərif Əfəndi vəzifədən alındı və Həmidizadə 17 oktyabr 1789-cu ildə geniş səlahiyyətlərlə şeyxülislamlığa gətirildi.

Həmidizadə Mustafa Əfəndi uzun zamandır ki, nizam-intizamı pozulan üləma təşkilatında islahat işlərinə başladı. Bu məsələlərə daha çox vaxt ayırmaq məqsədilə rəsmi yazışma və fətvalarda imza yerinə möhür istifadə etməyə başladı. Öncəliklə sabiq şeyxülislamları arpalıq olaraq aldıqları əyalətlərə məcburi şəkildə göndərdi. Uzun zamandır müdərris təyin edilməyən və dərs fəaliyyəti yarım qalan Sahnı Saman mədrəsələrinə müdərrislər təyin etdi. Bursa və Ədirnə qazılarının fəaliyyəti təftiş edildi.

Həmidizadənin sərt tutumu və apardığı islahatlar üləma zümrəsi arasında ona qarşı müxalifəti gücləndirdi. Artan etirazlar Sultan Səlimin qulağına qədər gəlib çatdı. Sabiq şeyxülislamlardan İvazpaşazadə İbrahim Bəyəfəndi və keçmiş saray həkimlərindən Hafiz Xeyrullah Əfəndinin də sürgün qərarının ardından Sultan Səlim bu gedişata son qoydu. Sədarət naibinə göndərdiyi yazıyla bu sürgünlərin əsassız olduğunu və dövlət daxilində aparılan islahatlara heç bir faydasını olmadığını bildirdi.

Həmidizadə haqqında qazı, müdərris, naib və tələbələrdən gələn şikayətlərin artması nəticəsində Sultan Səlim 13 mart 1791-ci ildə onu şeyxülislamlıqdan azad etdi. Vəzifədən alındıqdan sonra Beykoz yaxınlığındakı köşkündə ev həbsində tutuldu. Vaxtilə sürgünə yolladığı Dürrizadə Mehmed Arif Əfəndinin şeyxülislamlığı əsnasında həcc ziyarəti üçün icazə istədi. Ziyarətdən döndükdən sonra isə Manisada yaşamağa məcbur edildi. 25 noyabr 1793-cü ildə Manisada vəfat etdi və orada dəfn edildi.

• Mehmed Emin Edîb Efendi’nin Hayatı ve Târîhi (haz. Ali Osman Çınar, doktora tezi, 1999), MÜ Sosyal Bilimler Enstitüsü, tür.yer.;
• Devhatü’l-meşâyih, s. 114–115;
• Cevdet, Târih, IV, 291–292; V, 108, 109; VI, 709–713;
• Sicill-i Osmânî, IV, 453;
• İlmiyye Salnâmesi, s. 562–563;
• a.mlf., İlmiye Teşkilâtı, s. 255–257;
• Ebül‘ulâ Mardin, Huzur Dersleri (nşr. İsmet Sungurbey), İstanbul 1966, II–III, 835–836;
• Danişmend, Kronoloji2, V, 147;
• Kemal Beydilli, 1790 Osmanlı-Prusya İttifâkı: Meydana Gelişi-Tahlili-Tatbiki, İstanbul 1984, s. 40, 57, 59, 149;
• a.mlf., Büyük Friedrich ve Osmanlılar, İstanbul 1985, s. 178, 179, 181, 187.