1679-cu ildə İstanbulda dünyaya gəldi. Atası II Süleyman və II Mustafa səltənətlərində şeyxülislam olan Seyid Feyzullah Əfəndi, anası isə yenə II Mustafanın müəllimlərindən Vani Mehmed Əfəndinin qızı idi. Atasından və onun mühitindəki bir çox mühüm alimlərdən dərslər aldı. Atasının nüfuzundan istifadə edərək qısa müddətdə yüksəldi və bu vəziyyət müxtəlif söz-söhbətlərə və tənqidə yol açdı. Hələ 23 yaşında ikən yüksək dərəcəli bir rütbə olan Məkkə qazılığına gətirildi (1701). Vəzifə müddətini tamamlayıb geri dönərkən yol boyunca onu qarşılayan üləma zümrəsinə mənsub şəxslərin ona hədiyyələr təqdim etməsi barədə dövrün tarixçilərindən Raşidi geniş şəkildə danışır. Döndükdən dərhal sonra 1703-cü ilin aprelində birbaşa Anadolu qazəsgəri təyin edilməsi, illərdir bu vəzifəni gözləyənlərin narazılığına səbəb oldu. Buna baxmayaraq həmin ilin iyununda Rumeli qazəsgərliyi payəsi də məhz Mustafa Əfəndiyə verildi.

Yenə tarixçi Raşidiyə görə, bu təyinat o illərdə Rumeli qazəsgəri olan qardaşı Seyid İbrahim Əfəndini qısqanan Mustafa Əfəndinın könlünü almaq üçün atası tərəfindən qəbul edilmişdir. Ancaq atası Feyzullah Əfəndiyə qarşı etirazların artması və 1703-cü ildə baş verən Ədirnə hadisələrində faciəvi şəkildə qətlə yetirilməsi Mustafa Əfəndidən də yan keçmədi. Bir müddət Yeddiqüllə zindanlarında həbs edilən Mustafa Əfəndi öncə Kipr adasına, ardından Bursaya sürgün edildi. Sultan Əhməd səltənətinin sonlarına qədər təxminən 27 il Bursada yaşayan Mustafa Əfəndi 1730-cu ildə Sultan Mahmudun taxta cülusunun ardından bağışlanaraq İstanbula çağırıldı. 2 avqust 1732-ci ildə Rumeli qazəsgəri, 13 aprel 1736-cı ildə Dürri Mehmed Əfəndinin yerinə şeyxülislamlığa gətirildi. Ədalətli bir şeyxülislam olaraq anılan Mustafa Əfəndi keçirdiyi iflicin ardından vəzifəsinə davam etsə də, çox keçmədən 4 mart 1745-ci ildə vəfat etdi. Cənazəsi bacısının əri və özü kimi şeyxülislam olan Mirzəzadə Mehmed Əfəndinin yanında Qaracaəhməd məzarlığında dəfn edildi.

Yaşlılığı və keçirdiyi xəstəlik səbəbilə Sultan Mahmud tərəfindən verilən icazəylə verdiyi fətvalarda imza yerinə möhür istifadə etdiyi bilinir. Özü kimi üləma zümrəsinə daxil olan oğullarından müdərris Osman Əfəndi 1738-ci ildə vəfat etmiş, digər oğlu Abdullah Əfəndi Rumeli qazəsgərliyi və naqibüləşraflığa qədər yüksələrək 1770-ci ildə vəfat etmişdir. Hər iki övladı da atasının yanına dəfn edilmişdir.

• Râşid, Târih, II, 555–556, 581, 586–587;
• İzzî, Târih, İstanbul 1189, vr. 23a-24a;
• Subhî, Târih, vr. 45a, 92a-b;
• Şem‘dânîzâde, Müri’t-tevârîh (Aktepe), I, 106, 109, 116;
• Ayvansarâyî, Hadîkatü’l-cevâmi‘, I, 283;
• Devhatü’l-meşâyih, s. 92–93;
• Sicill-i Osmânî, IV, 428;
• İlmiyye Salnâmesi, s. 518–519;
• a.mlf., İlmiye Teşkilâtı, s. 187;
• Danişmend, Kronoloji2, V, 139;
• Erünsal, Türk Kütüphaneleri Tarihi II, s. 65–66;
• Öztuna, Devletler ve Hanedanlar, II, 661–663;