1917-ci ildən Salazar Koimbra Universitetinin siyasi-iqtisad üzrə professoru, 1928-ci ildən 1932-ci ilədək Portuqaliyanın maliyyə naziri olmuşdur. 1932-ci ildə o, baş nazir vəzifəsini tutur. Əksər tarixçilər onun hakimiyyət müddətini diktatura kimi xarakterizə edirlər. 1933-cü ildə o, ölkədə yeni konstitusiya tətbiq edir. Bu konstitusiya Salazara hədsiz hakimiyyət hüququ verməklə yanaşı, həm də ölkədə avtoritar faşist rejimini bərqərar edir.

Salazara baş nazir postunu prezident Oskar Karmona cəmiyyətin müxtəlif təbəqələrinin dəstəyi ilə vermişdi. Anarxiyanın hökm sürdüyü respublika dövrü elə vəziyyət yaratmışdı ki, ordu, kilsə, monarxistlər, orta təbəqə, aristokratlar və sağçılar - hamı Salazar rejimini əvvəlki xuntalardan üstün tuturdu.

Salazar doktrinası üzərində qurulmuş "Yeni dövlət" (Estado Novo) konsepsiyasını irəli sürdü və sabitliyi öz hakimiyyətinin məqsədi elan etdi. Salazarın həyata keçirdiyi islahatlar cəmiyyətin yüksək təbəqələri üçün əlverişli olsa da, aşağı təbəqələrin vəziyyəti pisləşirdi. Onun özünə tabe olan və dissidentləri təqib edən gizli polis xidməti (PIDE) var idi. Lakin, digər müasir diktaturalardan fərqli olaraq Portuqaliyada ölüm cəzası tətbiq olunmadığı üçün Salazar rejimi digərlərinə nəzərən daha az qan axıtmışdı.

İkinci dünya müharibəsi dövründə Salazar orta xətti tutdu. O, diktator olmasına və respublikaçılarla mübarizə dövründə Franko İspaniyasını dəstəkləməsinə baxmayaraq, heç vaxt alman nasistləri ilə əlaqəyə girməmişdi. 1939-cu ildə o, Frankoya İberiya neytralitet Paktını imzalamağı təklif etdi. Lakin, müharibə dövründə o, müttəfiqlərin Portuqaliyaya məxsus olan Azor adalarından hərbi məqsədlərlə istifadə etməsinə icazə vermişdi. Almaniyanı dəstəkləmək Portuqaliyanın Britaniyaya qarşı müharibə elan etməsi kimi qəbul oluna bilərdi ki, bu da portuqal müstəmləkələri üçün təhlükəli idi.

1945-ci ildə Portuqaliya Azor adaları, Madeyra, Afrikada Kabo-Verde, San-Tome və Prinsipi, Anqola, Qvineya-Bisau, və Mozambik, Hindistanda Diu, Daman və Qoa, Çində Makao və Cənub-şərqi Asiyada Şərqi Timor üzərində nəzarətini saxlayırdı.

Salazar ölkəsinin beynəlxalq aləmdəki nüfuzunu artırmaq istəyirdi və çoxsaylı koloniyalarının olması ona bu imkanı yaradırdı, lakin, eyni zamanda Portuqaliya qapalı dövlət olaraq qalırdı. 1949-cu ildə Portuqaliya NATO-ya qəbul olunur.

1961-ci ildə Hindistanın öz ərazisindəki portuqal müstəmləkələrini ələ keçirməsindən sonra, Salazarın ölümünədək koloniyalar, xüsusilə Afrikada apardığı müharibələr Portuqaliya üçün başağrısına çevrilir.

1968-ci ildə öz yay evində stuldan yıxılması nəticəsində keçirdiyi insultdan sonra səhhəti kəskin pisləşən Salazar sentyabrın 27-də prezident Ameriku Tomaş tərəfindən baş nazir vəzifəsindən kənarlaşdırılır. Antoniu Salazar 1970-ci il iyulun 27-də Lissabonda vəfat edir. O, doğulduğu Santa-Komba-Danda dəfn olunmuşdur.