Həmin illərdə Osmanlılarla ittifaq etmiş olan II Henri, Osmanlının dəstəyini alaraq Müqəddəs Roma İmperiyasına və İspaniya imperiyasına müharibə elan etdi.

Müharibənin ilk toqquşması kimi Tripolinin ələ keçirilməsi planlaşdırıldı. Sonra, 1552-ci ildə Osmanlının dəstəklədiyi Fransız donanması, İtaliyada Calabria regionunu ələ keçirildi. Həmin il, Andrea Dorianın komandanlıq etdiyi İtalyan Donanması batırıldı (Ponza Dəniz Müharibəsi).

1553-də birləşmiş donanma, Korsikanı işğal etdi. Bu ildən sonra, sülh əldə olunana qədər, Osmanlılar dənizdə təkbaşına vurqaç hücumlarına davam etdilər. Bu vurqaç hücumlarının ən əsası, 1558-də Balear Adalarına edilən hücumlardır.

1553-də Fransa, Sienanın dəstəyi ilə quru hücumlarına başladı. 1554-də gerçəkləşdirilən Marciano Müharibəsində, birləşmiş ordu məğlub oldu; Və Siena düşdü. Ancaq həmin il Fransa; Renty Müharibəsi nəticəsi olaraq Metz, Toul və Verdin şəhərlərini ələ keçirdi.

1556-da İspaniya ilə Fransa sülh müqaviləsi imzalamaq üçün görüşsə də, münaqişədən dolayı imzalanmadı. Həmin il V Karlın taxtdan çəkilməsinin ardından, müharibənin axarı dəyişdi. İspanlar Flandriyanı ələ keçirdi. İngiltərənin müharibəyə daxil olmasilə, Fransa Kale şəhərini ələ keçirdi.

3 aprel 1559-da İspaniya ilə Fransa arasında Cateau-Cambrsis Sülh Müqaviləsi imzalanıb. Fransızların nə ciddi bir itki, nə də ciddi bir qazancı oldu. Müqəddəs Roman İmperiyasının ərazi bütövlüyü pozuldu. İspaniya, İtaliyadakı mütləq güc oldu; Və özündən daha güclü orduya (Osmanlı-Fransız birləşmiş ordusu) qarşı, uğurlu bir şəkildə dayana bildi.

Cənubi İtaliya İspaniya hakimiyyətinə keçdi, Fransa Qərbi Avropada bir qədər torpaq qazandı.