Nocebo

İlk zamanlar Nocebo termini farmakologiya, nozologiya və etiologiyada mahiyyəti dar bir anlayış olaraq qəbul olunurdu.^[3]

Nocebo effekti plasebo vasitəsilə aparılan təcrübələr zamanı aşkar edilmişdir. Bu zaman könüllülərə dərman qəbul etdikləri deyilirdi və onlar özlərini pis hiss etdiklərindən şikayətlənidilər. Daha bahalı dərman qəbul etdiklərini fərz edən xəstələr simptomların ağır olmasından şikayət edirdilər.^[4] Nocebo effektinin nəticəsi xəstənin hansı dərmanı qəbul etməsindən asılı idi. Xəstə qəbul etdiyi dərmanın mümkün mənfi reaksiyaları haqqında müəyyən məlumata sahib olduqda, mənfi reaksiyaları şişirdir və onların necə baş verməsini təsəvvür etməyə başlayırdı. Statinlərin qəbulu zamanı da xəstələr arasında bu vəziyyət yaşanmışdır.

İddia edilən mənfi dərman reaksiyaları ilə bağlı mediada yayılan xəbərlər bu media orqanlarının auditoriyasında olan insanlara nocebo effekti göstərirdi.^[5]

Nocebo reaksiyası plasebo vasitəsilə inert və ya imitasiya xarakterli müalicənin tətbiqi nəticəsində, klinik sınaq zamanı xəstənin simptomları pisləşdikdə baş verir. Mövcud farmakoloji sübutlara görə, plasebonda subyektdə müşahidə olunan vəziyyətin pisləşməsinə səbəb ola biləcək kimyəvi və ya hər hansı digər bir maddə yoxdur. Ona görə də, hər hansı bir pisləşmə subyektin özü ilə bağlıdır. Mənfi gözləntilər anestezik dərmanların ağrıkəsici təsirinin də itməsinə səbəb ola bilir.^[6]

Xəstədə simptomların pisləşməsi və ya dərmanın faydalı təsirlərinin azalması plasebo effektinin birbaşa nəticəsidir. Lakin, bu simptomlar kimyəvi təsir səviyyəsində plasebodan qaynaqlanmayıblar. Simptomları xəstə özü yaratdığından nocebo effektindən çox, mövzuya yönəlmiş nocebo reaksiyalarından danışmaq daha düzgündür. Bəzi müşahidəçilər nocebo (və ya plasebo) reaksiyasını subyektin xarakterinə xas olan bir amil kimi göstərsələr də, bir müalicəyə nocebo/platsebo reaksiyası göstərən şəxsin digər müalicələrə də həmin cür cavab verəcəyinə dair heç bir sübut yoxdur. T. Mc Glashan, F. J. Evans və M. Orne, "The Nature of Hypnotic Analgesia and the Placebo Response to Pain in Trials" (1969) adlı araşdırmalarında "platsebo şəxsiyyəti" adlandırdıqları faktlara dair heç bir dəlil tapmadılar. Felsinger və G. Beecher müəyyən etdilər ki, test və ya müsahibə yolu ilə hansı subyektlərin plaseboya cavab verəcəyini və hansının etməyəcəyini müəyyən etmək mümkün deyildir. Təcrübələr göstərdi ki, fərdlərin təklifə qarşı ölçülmüş həssaslığı ilə onların nocebo və ya plasebo reaksiyalarının təzahürü arasında heç bir əlaqə yoxdur.^[7]

2022-ci ildə təqdim olunmuş biosemiotik modelə əsaslanaraq, F. Goli izah edir ki, zərər və ya fayda gözləntilərin çoxmodallı təsvirini yaradır və müvəqqəti allostatik və ya homeostatik interoseptiv hissləri formalaşdırır. Bu isə orqanizmdə təkrarlanan epigenetik dəyişiklikləri induksiya edir, nocebo və plasebo kimi yeni attraktorları yaradır.^[8][9]

Dərmanların yan təsirləri

Nocebo effekti xəstələrə faktiki dərman və ya plasebo qəbul etmələrindən asılı olmayaraq dərmanın yan təsirləri barədə xəbərdarlıq etməklə asanlaşdırıla bilər. Bu təsir aparılan klinik sınaqlar zamanı da müşahidə edilmişdir. Belə ki, 2013-cü ildə aparılan araşdırma Parkinson xəstəliyi ilə bağlı 41 klinik tədqiqatın meta-analizində plasebo qəbul edən xəstələr arasında yarıda tərk etmə nisbətinin 8,8% olduğunu müəyyən etdi. 2013-cü ilin icmalında müəyyən edilmişdir ki, depressiya üzrə klinik tədqiqatlarda plasebo qəbul edən hər 20 xəstədən təxminən 1-i tədqiqatçılar tərəfindən nocebo reaksiyası ilə əlaqələndirilən mənfi təsirlər səbəbindən iştirakını dayandırmışdır.^[10][11] 2022-ci ilin yanvarında "COVID-19 Peyvəndi Sınaqlarında Plasebo Qruplarında Mənfi Hadisələrin İnsidenti" adlı məqalənin müəllifləri belə nəticəyə gəlmişdirlər ki, nocebo reaksiyaları COVID-19 peyvəndinin ilk dozasından sonra baş verən mənfi halların 72%-ni, ikinci dozadan sonra baş verən mənfi halların isə 52%-ni təşkil edir.

Bir çox tədqiqatlar göstərir ki, nocebo reaksiyaları insanların kifayət qədər məlumatlandırılması, bununla əlaqəli narahatlıqlar və mənfi gözləntilər yaradan digər mənbələr tərəfindən formalaşır.^[12]

Elektromaqnit həssaslığı Tədqiqatlar göstərir ki, elektromaqnit həssaslığı nocebo effektindən qaynaqlanır.^[13]

Ağrı

Nocebo effekti nəticəsində şifahi təklif hiperaljeziyaya, ağrıya qarşı həssaslığın artmasına səbəb ola bilər. Bu zaman allodiniya yaranır, bu isə toxunma stimulunun ağrılı kimi qəbul edilməsidir. Nocebo hiperaljeziyasının xolesistokinin reseptorlarının aktivləşməsi ilə əlaqəli olduğu düşünülür.^[14]

C. Styuart-Uilyams və S. Podd əsaslı şəkildə göstərmişdirlər ki, «plasebo» terminindən sağlamlığı yaxşılaşdıran, xoş və arzu olunan reaksiyalar yaradan təsirsiz maddələri, «nocebo» terminindən isə sağlamlığı pisləşdirən, narahatlıq və arzuolunmaz reaksiyalar yaradan təsirsiz maddələri təsvir etmək üçün istifadə etmək olduqca yanlış yanaşmadır. Məsələn, eyni təsirsiz maddələr həm ağrıkəsici təsir (analgeziya), həm də ağrı həssaslığının artması (hiperaljeziya) yarada bilər. Bu halda birinci təsir «plasebo», ikincisi isə «nocebo» adlandırılır.

Bir nümunə kimi göstərmək olar ki, immunosupressiya effekti bəzi insanlarda, məsələn, autoimmun xəstəlikləri olanlarda arzuolunan olduğu halda, əksər digər insanlarda arzuolunmazdır. Buna görə də, birinci halda bu effekt «plasebo», ikinci halda isə «nocebo» kimi təsvir olunur.

Daha bir problem isə ondan ibarətdir ki, dərmanı təyin edən şəxs xəstələrin dərmanı qəbul etdikdən sonra hansı təsirləri arzu olunan, hansını isə arzuolunmaz saydıqlarını müəyyən edə bilmir.

Növbəti problem isə bütün xəstələrdə eyni hadisələr baş verir və bunlar eyni dərmanın eyni mexanizmlə təsiri nəticəsində yaranır. Lakin, bu hadisələr subyektiv olaraq bir qrup tərəfindən arzu olunan, digər qrup tərəfindən isə arzuolunmaz hesab olunduğu üçün «plasebo» və «nocebo» kimi fərqli və ziddiyyətli hadisələr kimi qiymətləndirilir. Bu isə eyni dərmanın iki fərqli təsir göstərdiyi kimi yanlış fikirlərin yaranmasına gətirib çıxarır.

Bəzi insanlar inanırlar ki, inam insanı həm öldürə, həm də sağalda bilər ( məsələn, “vudu ölümü” anlayışı ilə bağlı V. Kennon 1942-ci ildə bununla əlaqəli bir neçə hadisəni təsvir etmişdir). Digər tərəfdən isə imanla sağalma (məsələn, inanca əsaslanan müalicə) buna nümunə kimi göstərilir.

İstəyərək edilən intihar (lənət, göz dəyməsi, kurdayça və s. kimi inanclar nəticəsində) mədəni sindromların və ya psixi epidemiyaların ən kəskin formasıdır. Bu isə nəticədə müəyyən psixosomatik və ya psixofizioloji pozuntuya, oradan isə psixogen ölümə gətirib çıxarır. A. Rubel 1964-cü ildə yazdığı məqaləsində “mədəniyyətlə şərtlənmiş sindromlardan” bəhs etmişdir.

Bəzi antropoloqlar, məsələn, Robert Xan və Artur Kleynman plasebo və nocebo rituallarını bir-birindən fərqləndirmişdirlər. Onlar müalicəyə, sağalmağa və faydaya yönəlmiş rituallarla (məsələn, imanla müalicə), zərər verməyə və ya öldürməyə yönəlmiş ritualları (məsələn, göz dəyməsi və ya kurdayça) bir-birindən ayırmışdırlar. Bu anlayışın genişlənməsi ilə terminologiyada da müxtəlif xüsusi hallara rast gəlinir:

• Plasebo prosedurlar (xoşagələn) və nocebo prosedurlar (narahatedici);
• Plasebo inamlar (müsbət təsirli) və nocebo inamlar (zərərli);
• Ritualı icra edən şəxsin plasebo gözləntiləri (sağalmağa yönəlmiş) və nocebo gözləntiləri (xəstəlik yaradan);
• Ritualdan təsir alan şəxsin plasebo gözləntiləri (müsbət) və nocebo gözləntiləri (mənfi);
• Ritualı həyata keçirənin plasebo niyyətləri (faydalı) və nocebo niyyətləri (zərərli).

Bu təsirlər isə əsasən ritualı həyata keçirən şəxsin ümumi inanclarından asılı olur. Belə ki, şəxs bu ritualları faydalı (plasebo) ya da zərərli (nocebo) kimi dəyərləndirirsə, nəticə də ona uyğun qəbul olunur.

Lakin müəlliflər qeyd edirlər ki, bəzən daha qarışıq vəziyyətlər əmələ gələ bilər. Belə ki, bəzi hallarda plasebo rituallarından gözlənilmədən nocebo nəticələr, nocebo rituallarından isə əksinə, plasebo nəticələr meydana çıxa bilər .

J.V. Milton 1973-cü ildəki məqaləsində Sidneydəki xəstəxanada aparılan xərçəng müalicəsi (bunlardan 1000-dən çoxu melanoma idi) ilə bağlı təcrübədən bəhs etmiş, proqnozun xəstəyə deyilməsinin təhlükəli olduğunu qeyd etmişdir. J.V. Milton bir çox xəstənin mənfi proqnozu eşitdikdən sonra yataqda divara tərəf dönərək vaxtından əvvəl vəfat etdiklərini bildirmişdir. O, “Elə bir pasiyent qrupu var ki, yaxınlaşmaqda olan ölüm faktını dərk etmək onlara o qədər ağır təsir edir ki, bu fikirlə barışa bilmirlər və nəticədə bədxassəli şiş ölümə səbəb olmamışdan əvvəl dünyalarını dəyişirlər” deyə öz məqaləsində qeyd etmişdir.

Milton belə bir ölüm formasını ibtidai xalqlarda rast gəlinən caduyla bağlı ölüm hadisələrinə bənzər hesab edirdi.

Bir sıra tədqiqatçılar qeyd edirlər ki, xəstələrə dərmanların potensial mənfi təsirləri barədə verilən məlumat onlarda etik problemlər yaradır.^[15] Xəstənin hüquqlarına hörmət etmək üçün onlara müalicənin yarada biləcəyi mənfi təsirlər barədə məlumat vermək lazımdır. Bununla belə, potensial zərərli təsirlər haqqında məlumatın ötürülməsi özü də əlavə zərərə səbəb ola bilər. Bu isə “zərər vermə” prinsipini poza bilər. Nocebo effektini müxtəlif məlumatlı razılıq modelləri ilə, o cümlədən xəstənin özü ilə razılaşaraq verilən əlavə informasiya vasitəsi ilə də azaltmaq mümkündür.^[16]

• Miller, Franklin G. "Sham Surgery: An Ethical Analysis". The American Journal of Bioethics. 3 (4). 2003: 41–48. doi:10.1162/152651603322614580. PMID 14744332.
• Bingel, U.; Wanigasekera, V.; Wiech, K.; Ni Mhuircheartaigh, R.; Lee, M. C.; Ploner, M. "The Effect of Treatment Expectation on Drug Efficacy: Imaging the Analgesic Benefit of the Opioid Remifentanil". Science Translational Medicine. 3 (70). 2011: 70ra14. doi:10.1126/scitranslmed.3001244. PMID 21325618. (#first_missing_last)
• Lasagna, Louis; Mosteller, Frederick; von Felsinger, John M.; Beecher, Henry K. "A study of the placebo response". The American Journal of Medicine. 16 (6). 1954: 770–779. doi:10.1016/0002-9343(54)90441-6. PMID 13158365.
• Stam, Henderikus. Hypnotic analgesia and the placebo effect: controlling ischemic pain (Tezis). Carleton University. 1982. doi:10.22215/etd/1982-00726.
• Stam, Henderikus J.; Spanos, Nicholas P. "Hypnotic analgesia, placebo analgesia, and ischemic pain: The effects of contextual variables". Journal of Abnormal Psychology. 96 (4). 1987: 313–320. doi:10.1037/0021-843X.96.4.313. PMID 3693680.
• Barsky, Arthur J.; Saintfort, R.; Rogers, M. P.; Borus, J. F. "Nonspecific Medication Side Effects and the Nocebo Phenomenon". JAMA. 287 (5). 2002: 622–7. doi:10.1001/jama.287.5.622. PMID 11829702.
• Rubin, G. James; Nieto-Hernandez, Rosa; Wessely, Simon. "Idiopathic environmental intolerance attributed to electromagnetic fields (formerly 'electromagnetic hypersensitivity'): An updated systematic review of provocation studies". Bioelectromagnetics. 31 (1). 2009: 1–11. doi:10.1002/bem.20536. PMID 19681059.
• Enck, Paul; Benedetti, Fabrizio; Schedlowski, Manfred. "New Insights into the Placebo and Nocebo Responses". Neuron. 59 (2). 2008: 195–206. doi:10.1016/j.neuron.2008.06.030. PMID 18667148.
• Colloca, Luana; Benedetti, Fabrizio. "Nocebo hyperalgesia: How anxiety is turned into pain". Current Opinion in Anesthesiology. 20 (5). 2007: 435–439. doi:10.1097/aco.0b013e3282b972fb. PMID 17873596.
• Stewart-Williams, Steve; Podd, John. "The Placebo Effect: Dissolving the Expectancy Versus Conditioning Debate". Psychological Bulletin. 130 (2). 2004: 324–340. doi:10.1037/0033-2909.130.2.324. PMID 14979775.
• Cannon, Walter B. "'Voodoo' Death". American Anthropologist. 44 (2). 1942: 169–181. doi:10.1525/aa.1942.44.2.02a00010.
• Milton, G.W. "Self-Willed Death or the Bone-Pointing Syndrome". The Lancet. 301 (7817). 1973: 1435–1436. doi:10.1016/S0140-6736(73)91754-6. PMID 4122997.
• Hahn, Robert A.; Kleinman, Arthur. "Perspectives of the Placebo Phenomenon: Belief as Pathogen, Belief as Medicine: 'Voodoo Death' and the 'Placebo Phenomenon' in Anthropological Perspective". Medical Anthropology Quarterly. 14 (4). 1983: 3–19. doi:10.1525/maq.1983.14.4.02a00030.
• Rubel, Authur J. "The Epidemiology of a Folk Illness: Susto in Hispanic America". Ethnology. 3 (3). 1964: 268–283. doi:10.2307/3772883. JSTOR 3772883.
• Róheim, G. "The Pointing Bone". The Journal of the Royal Anthropological Institute of Great Britain and Ireland. 55. 1925: 90–114. doi:10.2307/2843694. JSTOR 2843694.
• Zusne, L.; Jones, W.H. Anomalistic Psychology: A Study of Magical Thinking (2nd). New York: Lawrence Erlbaum Associates. 1989.

• New drug trial puts six men in intensive care (New Scientist, 15 March, 2006) Arxiv surəti 17 mart 2008 tarixindən Wayback Machine saytında: The TGN1412 Drug trial (пример парадоксального действия ноцебо в сравнении с плацебо).
• «Catastrophic immune response may have caused drug trial horror» (New Scientist, 17 March, 2006) Arxiv surəti 10 iyun 2014 tarixindən Wayback Machine saytında: The TGN1412 Drug trial (example of paradoxical nocebo outcomes from placebo intention).
• Nocebo and nocebo effect Arxiv surəti 1 oktyabr 2018 tarixindən Wayback Machine saytında
• The nocebo response
• The Nocebo Effect: Placebo’s Evil Twin Arxiv surəti 10 may 2018 tarixindən Wayback Machine saytında
• What modifies a healing response