Kostello sindromu

Kostello sindromu olan körpələr doğulduqda böyük ola bilər, lakin digər uşaqlara nisbətən daha yavaş böyüyür və qidalanma çətinliyi yaşayırlar. Həyatın sonrakı mərhələlərində bu sindroma malik insanlar nisbətən qısa boya sahib olurlar və bir çoxunda böyümə hormonlarının səviyyəsi azalır. Bu sindrom, rasopatiya qrupuna daxil olan bir vəziyyətdir. Xüsusi gen mutasiyaları olan uşaqlarda erkən uşaq yaşlarından başlayaraq müəyyən xərçəng və xərçəng olmayan şişlərin inkişaf etmək riski artır. Papillomalar, adətən burun və ağız ətrafında inkişaf edən kiçik şişlər, bu sindromla əlaqəli ən çox rast gəlinən xərçəng olmayan şişlərdir. Kostello sindromu ilə əlaqəli ən tez-tez rast gəlinən xərçəng növü isə rabdomiosarkoma adlanan yumşaq toxuma şişidir. Bu sindromlu uşaqlarda və yeniyetmələrdə sinir hüceyrələrində inkişaf edən şiş (neiroblastoma) və keçid hüceyrəli karsinoma (məsamə xərçənginin bir növü) kimi digər xərçəng növləri də müşahidə edilmişdir.^[3]

Kostello sindromu inkişafın ləngiməsi və intellektual qüsurlar, əl və ayaqlarda xüsusilə diqqət çəkən dəri qatları, qeyri-adi dərəcədə hərəkətli oynaqlar və böyük ağız, dolu dodaqlar kimi xarakterik üz xüsusiyyətləri ilə müəyyən edilir. Digər əlamətlərə ürək anomaliyaları daxildir. Bu sindromla doğulan körpələr doğulduqda böyük ola bilər, lakin digər uşaqlara nisbətən daha yavaş böyüyür və qidalanma çətinliyi yaşayırlar. Həyatın sonrakı mərhələlərində bu şərtlərə malik insanlar nisbətən qısa boya malik olur və bir çoxunda böyümə hormonlarının səviyyəsi azalır.^[3]

Kostello sindromu 11-ci xromosomda yerləşən HRAS genində baş verən ən azı beş fərqli mutasiyadan birinin nəticəsidir. Bu gen, H-Ras adlı bir zülalın istehsalı üçün təlimatlar verir və bu zülal hüceyrə böyüməsini və bölünməsini tənzimləyir. Kostello sindromuna səbəb olan mutasiyalar, daimi fəaliyyətdə olan H-Ras zülalının istehsalına səbəb olur. Hüceyrə xaricindən gələn müəyyən siqnallara cavab olaraq hüceyrə böyüməsini təşviq etmək əvəzinə, həddindən artıq fəal olan zülal hüceyrələrə daim böyüməyi və bölünməyi əmr edir. Bu nəzarətsiz hüceyrə bölünməsi xərçəng və xərçəng olmayan şişlərin inkişaf riskini artıra bilər. HRAS genindəki mutasiyaların Kostello sindromunun digər xüsusiyyətlərinə necə səbəb olduğu hələ də aydın deyil, lakin bir çox əlamət və simptom hüceyrə həddindən artıq böyüməsi və qeyri-normal bölünmə nəticəsində yarana bilər.^[3]

Kostello sindromunun klinik diaqnozu çətin ola bilər, çünki bu sindroma bənzəyən digər şərtlər mövcuddur. İlk olaraq, həkim uşağın boyunu, başının ölçüsünü və doğum çəkisini qiymətləndirir. Tam genom və Eksom nəsil DNA testləri Kostello sindromunun əsas diaqnostik vasitəsidir.^[3][4]

2005-ci ildə Amerika İnsan Genetikası Cəmiyyətinin iclasında Frensis Kollins, Progeriya ilə əlaqəli uşaqlar üçün hazırladığı müalicə haqqında təqdimat etdi. O, farnesiltransferaz inhibitörlərinin (FTİ) H-Ras-a necə təsir etdiyini müzakirə etdi. Təqdimatdan sonra Kostello Sindromu Ailə Şəbəkəsinin üzvləri FTİ-lərin Kostello sindromu olan uşaqlara kömək edə biləcəyi ehtimalını müzakirə etdilər. 2007-ci ildə "1-ci Beynəlxalq Kostello Sindromu Araşdırma Simpoziumu"nda çıxış edən Mark Kieran də FTİ-lərin Kostello sindromu olan uşaqlara kömək edə biləcəyi fikrini qəbul etdi. O, Progeriya klinik sınaqlarında FTİ ilə işləmək təcrübəsini Kostello sindromu üzrə tərəfdarlarla bölüşdü. H-Ras-a təsir edən digər bir dərman olan Lovastatin, neyrofibromatoz I tip üçün müalicə olaraq planlaşdırılıb. Bu xəbər əsas media vasitələrində yayıldıqdan sonra "Kostello Sindromu Peşəkar Məsləhət Şurası" bu dərmanın Kostello sindromunda istifadəsi barədə soruşuldu. Lovastatinin təsirləri ilə bağlı araşdırmalar Alcino Silva ilə əlaqələndirildi və o, 2007-ci il simpoziumunda öz tapıntılarını təqdim etdi. Silva, öyrəndiyi dərmanın Kostello sindromu olan uşaqlarda qavrayışı yaxşılaşdıra biləcəyinə inanırdı. Kostello sindromu olan uşaqlara kömək edə biləcək üçüncü dərman MEK inhibitorudur ki, bu da hüceyrə nüvəsinə yaxın olan yolu bağlayır.^[3][4]

İspaniya tədqiqatçıları 2008-ci ilin əvvəlində G12V mutasiyası olan Kostello siçanı modeli hazırladıqlarını bildirdilər. G12V mutasiyası Kostello sindromu olan uşaqlarda nadir hallarda müşahidə edilsə də, siçan modelinin ürəyi ilə bağlı məlumatlar insanlara da tətbiq edilə bilər. İtaliya və Yaponiya tədqiqatçıları 2008-ci ilin sonunda G12V mutasiyası olan Kostello zebrabalığı modeli hazırladıqlarını elan etdilər. Heyvan modellərinin yaranması müalicə seçimlərinin müəyyən edilməsini sürətləndirə bilər.^[5][6]

Kostello sindromu 1977-ci ildə Yeni Zelandiya pediatrı Cek Kostello tərəfindən kəşf edilmişdir. O, bu sindromu ilk dəfə 1977-ci ildə "Australian Paediatric Journal" jurnalının 13-cü cildində təqdim etmişdir. HRAS genindəki genetik mutasiyaların Kostello sindromuna səbəb olduğu ilk dəfə 2005-ci ildə bildirilmişdir. Bu mutasiyalar, eləcə də kardiofasiokutan sindromuna səbəb olan mutasiyalar, genetikləri təəccübləndirdi və genetik sindromların necə qruplaşdırıla biləcəyi anlayışını dəyişdi. Bundan əvvəl genetiklər bilinən mutasiyalara malik genlərdə və ya yaxınlıqda yeni mutasiyalar axtarırdılar. Genetiklər başa düşdülər ki, klinik əlamətlər və simptomlara görə qruplaşdırdıqları sindromlar əvvəllər heç düşünmədikləri bir şəkildə əlaqəlidir. Kostello sindromu, Noonan sindromu və kardiofasiokutan sindromlarına səbəb olan mutasiyalar hüceyrə funksiyası ilə əlaqədardır, yəni bilinən mutasiyalara malik genlərdə və ya yaxınlıqda yerləşməklə deyil. Onları birləşdirən hüceyrə funksiyası xaricdən hüceyrə nüvəsinə informasiya gətirən ümumi siqnal yoludur. Bu yol Ras-MAP-kinaz siqnal ötürmə yolu (Ras-MAPK yolu) adlanır.^[7]