Qaçılmaz Osmanlı-Məmlük müharibəsi 24 avqust 1516-cı ildə Mərcidabık düzündə şiddətli bir formada başlamışdır. Məmlük ordusunun əksəriyyətinin və sultanının məhv edildiyi bu döyüşdə Suriya və Fələstin qapıları Osmanlı ordusunun üzünə açılmışdır. Beləliklə də, məmlüklər baş vermiş olan bu fəlakətdən sonra Malatyadan Fələstinə qədər olan bütün torpaqlarını itirdilər.

Oktyabrın 28-də Şamda hazırlıq prosesini davam etdirən Yavuz Sultan Səlim, Qəzalinin 10 min nəfərlik bir qüvvə ilə Qahirəni tərk etdiyi barədə kəşfiyyat məlumatı əldə edir. Beynində Səfəvilərə qarşı mübarizəni fikirləşən sultan səfərin nəticəsi barədə yoldaşları ilə məsləhətləşmələr aparır. Müzakirələr nəticəsində Teymur kimi öz adına xütbə oxutdurduqdan sonra geri qayıtmaq qərarına gəlmiş və eyni zamanda da Tomanbəyə də bir məktub göndərmişdir. O, ehtiyat tədbiri olaraq da səfər hazırlıqlarını davam etdirmiş və dekabrın 1-də baş vəzirin komandanlığı altında olan kiçik bir ordunu Qəzzaya göndərmişdir.

Qəzalinin əsas məqsədi Osmanlı ordusu ilə qeyri-nizami üsulla döyüşərək onların ərzaq nəqlinə zərbə endirmək və Osmanlı ordusunu Misir kampaniyasından çəkindirmək idi. Rəmləyə çatan Sənan Paşa və tabeliyindəki qüvvələr Qəzalinin komandanlığı altında olan Məmlük ordusunun hələ Arişdə olduğunu öyrənmiş və dərhal da İsabəyoğlu Məhəmməd bəyin təzəcə ələ keçirmiş olduğu Qəzzaya tərəf hərəkət edir. Daha sonra isə baş vəzir Sənan paşa saxta geriçəkilmə edərək öz qüvvələrini Qəzzadan çıxarmış və Dəməşq istiqamətində geri çəkirmiş kimi edərək şəhəri boşaltmışdır. Sənan Paşanın geri çəkildiyini zənn edən Məmlük qüvvələri isə Qəzaliyə təzyiq göstərərək Qəzza istiqamətində hərəkət etmiş və Xan Yunis ərazisində olarkən onlar geri çəkildiklərini fikirləşdikləri Osmanlı ordusu ilə üz-üzə gəlmişdirlər.

Sənan Paşanın manevr ehtimalını əvvəlcədən nəzərə alan Canbərdi Qəzali döyüş mövqeyində irəliləyirdi. Osmanlı ordusunun ilkin dəstələrini gün çıxanda görən Qəzali qüvvələrini iki qola bölmüşdür. Sənan paşa da öz növbəsində əmri altında olan ordusunu klassik Osmanlı nizamında üç hissəyə bölərək özü mərkəz hissədə, Təkəili sancaqbəyi Fərhad bəyi sağ qola, Qəzza sancaqbəyi İsabəyoğlu Məhəmməd bəyi isə sol qola yerləşdirmişdir. Qəzali ilk addımı atmış və Osmanlı ordusunu arxadan mühasirəyə almaq üçün süvari dəstəsi göndərmişdir. Bunu görən təcrübəli sərkərdə Sənan paşa 1000 nəfərlik bir dəstəni arxasında yerləşdirib ordunu müdafiə altına almış və cinahlara da tüfəngli yeniçərilər göndərmişdir. Osmanlı ordusunun müdafiəsinə qalib gələ bilməyəcəyini başa düşən Qəzali dar və sıldırım bir vadiyə çəkilərək yolları nəzarət altına almışdır. Dar vadidə Sənan Paşanı pusquya salmağa ümid edən Qəzali topçuların dəstəklədiyi tüfənglər ilə silahlanmış olan yeniçərilərin müntəzəm atəşinə məruz qalmışdır. Osmanlı piyadaları məmlük ordusunu vadinin bir ağzında gecikdirərkən, Sənan paşa da vadinin digər ağzından öz süvariləri ilə vadiyə daxil olaraq Məmlük ordusunun üstünə hücuma keçir. Uzun müddət ərzində davam etmiş olan qanlı toqquşmalar nəticəsində heç bir müqavimət qüvvəsi qalmayan, ordusunun mühüm komandirlərini və əsgərlərini itirən Canbərdi Qəzali geri çəkilməyə məcbur olur.

Dekabrın 27-də Osmanlı sultanına bu xəbəri gətirən Kəndxuda Həsən Ağaya 80.000 gümüş sikkəlik xəzinə verilmiş, toplardan atəş açılmış və orduda şənliklər keçirilmişdir. Beləliklə, Misirə gedən yol tamamilə açılmış və sultan məmlüklərin daha müqavimət göstərməyəcəyini düşünərək Qüdsə gedərək, müqəddəs yerləri ziyarət etmiş və II Tumanbəydən itaət xəbərini gözləməyə başlamışdır. Lakin Qahirə administrasiyası müharibəni davam etdirmək niyyətində olduğu üçün sultan bu fikrində xətaya yol vermişdi.