Səfiyyə binti Hüyey təxminən 610-cu ildə anadan olmuşdur. Onun atası Huyey ibn Əxtab Məhəmməd peyğəmbərin və müsəlmanların qatı düşməni olduğu üçün ənsarlarla mühacirlər arasında çəkişmə fürsətini əldən verməmiş, Qüreyşlə ittifaqa girmişdir. İlk əri Sallam bin Mişkam əl-Qureyzə qəbiləsinin məşhur şairi idi, lakin onların evliliyi uzun sürməmişdir. Onun ikinci əri Bəni Nadir qəbiləsinin nümayəndələri arasında yüksək mövqeyə malik olan Kənan ibn ər-Rəbi ibn Əbu əl-Hukayk idi.

Mədinənin yəhudi qəbilələri (Bəni Kayinuka, Bəi Nadir və Bəni Qureyzə) müsəlmanlarla bağladıqları müqavilələri pozduqdan sonra onlar qovulur və Bənu Nadir Xeybərdə məskunlaşır. Mədinədən qovulduqdan sonra Səfiyyənin atası Məhəmməd peyğəmbərlə düşmənçiliyindən əl çəkmir. 628-ci ildə o, Mədinəyə hücum etmək üçün ərəb qəbilələri ilə razılaşır, lakin müsəlmanlar bundan xəbər tutur və Xeybərə keçərək onları qabaqlamağa qərar verir. Xeybər döyüşü zamanı Səfiyyənin atası və əri öldürülür, Səfiyyə özü də qəbiləsinin digər nümayəndələri ilə birlikdə əsir düşür.

Əsir Səfiyyəni görən Məhəmməd peyğəmbər onu cariyəyə götürür, sonra onu əsarətdən azad edir. Azadlığa çıxandan sonra ona dinini saxlamaq və istədiyi yerə getmək və ya Məhəmməd peyğəmbərin yanında qalmaq seçimi verilir. Səfiyyə Məhəmməd peyğəmbərin yanında qalıb yaşamağa qərar verir. Məhəmməd peyğəmbərin Səfiyyə ilə evlənməsi münasibətilə qonaqlar onların yanına gəlir və özləri ilə yemək gətirirdilər. Peyğəmbər Xeybərin gəlirindən digər zövcələrinə verdiyi pay qədər ona pay ayırdı. Məhəmməd peyğəmbərlə evlənəndə Səfiyyənin təxminən 18 yaşı var idi.

Osman ibn Əffanın hakimiyyətinin sonunda başlayan qarışıqlıqda Səfiyyə xəlifənin tərəfinə keçərək onu qorumağa çalışır. Üsyançılar onu mühasirəyə alanda xəlifə Osmanın evinə yemək və su gətir. Səfiyyə binti Hüyey hicri 50 (670-ci ilin oktyabrı) və ya 52 (672-ci ilin sentyabrı) Ramazan ayında Mədinədə vəfat edir. Cənazə namazını Müaviyə ibn Əbu Süfyan qıldırır. Mədinədə Bəqi qəbiristanlığında dəfn edilmişdir.