Həyatının ilk illəri haqqında dəqiq məlumat olmasa da, doğum yeri olaraq İranın mərkəzi bölgəsi qeyd olunur. İlk təhsilini Seyid Şərif əl-Cürcanidən almışdır. Osmanlı Dövlətinə gəlişi isə 1417-ci ilin əvvəllərinə təsadüf edir. Bursada özü kimi fars mənşəli olan Burhanəddin Heydər Harəvidən dərslər almış, ardından Molla Fənarinin oğlu Mehmed Şah Əfəndinin xidmətinə girmişdir. Bəzi mədrəsələrdə müdərris olaraq fəaliyyət göstərdikdən sonra 1431-ci ildə II Murad tərəfindən şeyxülislam seçildi.

II Mehmed dönəmində də şeyxülislamlığa davam edən Fəxrəddin Əcəmi gənc sultana güclü təsir göstərən hürufilərin aradan qalxmasında önəmli rol oynamışdır. Fəzlullah Nəiminin kəlamlarının və tərəfdarlarının yavaş-yavaş sarayı ələ keçirməsindən təlaşa düşən sədrəzəm Vəli Mahmud Paşa şeyxülislama xəbər göndərərək onu köşkünə dəvət etmiş və bir qrup hürufi ilə müzakirəyə başlamışdır. Müzakirələrdə haqlı görülən Molla Əcəmi hürufilərin həbs olunmasını əmr etmiş, əsir alınan hürufilər II Mehmedin hüzuruna çıxarılmışdır. II Mehmedin əmrilə hürufilər Ədirnədəki Üç Şərəfəli Məscidində bir daha sorğu-sual olundu. Bu dəfə də günahkar olaraq təqsirləndirilən hürufilər haqqında "yandırılaraq öldürülməlidirlər" əmri verilmişdir.

Ölüm tarixi məlum olmasa da, təxminən 1460-cı ildə vəfat etdiyi düşünülür.