Mokvetsi Masisi Moşupadan uzun müddət millət vəkili və kabinet üzvü olan Edison Masisinin oğludur. Kiçik Masisi Qaboronedə yerləşən Tornhil İbtidai Məktəbi və Maru A Pula Məktəbində təhsil aldı. Qardaşı Tşelanq uzun illər Qərbi Fransistaundan millət vəkili seçilib, digər qardaşı isə hazırda pensiyaya çıxmış ordu generalıdır. Onun Fadi adlı bir bacısı var.

Masisi məktəbdə futbol və tennis yarışlarında iştirak etdi, lakin aktyor olmağı özü üçün önəmli gördü. 1984-cü ildə Qaborone istehsalı olan "Ağla, sevimli Vətən" filminin baş rolunu canlandıraraq xalq sevgisi qazandı. Bir neçə Cənubi Afrika istehsalı olan filmində rol alıb.

Masisi 1984-cü ildə ingilis dili və tarixi ixtisası üzrə bitirdikdən sonra orta məktəbdə sosial elmlər müəllimi oldu. 1984-cü ildə Moşupa kəndindəki Mmanaana orta məktəbində dərs verdi, 1987-ci ildə Botsvana Universitetində tədris proqramı üzrə mütəxəssis olaraq fəaliyyətə başladı.

1989-cu ildə Masisi Botsvanada Gənclərdə Orta Təhsili Təkmilləşdirmə Layihəsi üzrə çalışan bir neçə FDU müəllimi ilə tanış olduqdan sonra sosial elmlər üzrə magistr dərəcəsi almaq üçün seçdi. Məzun olduqdan sonra Botsvanadakı UNICEF şöbəsində işə başladı.

Masisi 2002-ci ildə Nyu-York və Əddis-Əbəbədə yerləşən Birləşmiş Millətlər Təşkilatı şöbələrində çalışan mühasib Neo Masvabi ilə evləndi. Cütlüyün bir qızı var.

Masisi xalq arasında "Sisiboy" olaraq çağırılır.

Masisi 2004-cü il ümumi seçkilərində Motsupa seçki dairəsindən namizəd olan hakim Botsvana Demokrat Partiyasının namizədliyini verdi, lakin uğursuz oldu. 2009 ümumi seçkilərindən öncə BDP-ə namizədlik verdi və seçildi. 2009-cu ilin oktyabrında Prezidentin İşlər və Dövlət İdarəçiliyi Nazirinin köməkçisi vəzifəsinə təyin edildi. Bir ildən biraz çox bir müddətdən sonra nazir köməkçisi olaraq 2011-ci ilin yanvarında Prezident İşləri və Dövlət İdarəetməsi Naziri vəzifəsinə təyin edildi. 2014-cü ilin oktyabrında Parlamentdəki kreslosuna yenidən seçildi və 28 oktyabr 2014-cü ildə Təhsil və Bacarıqların İnkişafı Naziri vəzifəsinə təyin edildi. Ardınca, Masisi Prezident tərəfindən Botsvananın Vitse-prezidenti vəzifəsinə təyin edildi.

Prezident Khama Masisini 5 iyul 2017-ci il tarixində Botsvana Universitetinin Kansleri olaraq təyin etdi. 2008-ci il Botsvana Universiteti Qanununun 7-ci Bölümü ilə uyğun gələn bu təyinat beş il müddətinə təsdiqləndi.

1 aprel 2018-ci ildə Botsvananın 5-ci Prezidenti vəzifəsində and içdi. Prezident seçildikdən sonra Khama hakim Botsvana Demokratik Partiyasını tərk edərək Botsvana Vətənpərvərlər Cəbhəsini qurdu. Khama Masisini fil ovuna qoyulan qadağanı qaldırdığına görə tənqid etdi və Masisini xələfi təyin etməsini "səhv" adlandırdı.

13 oktyabr 2018-ci il tarixində Masisi Botsvana Universitetinin fəxri doktoru adını aldı. Bir qrup şəxs bu qərarı tənqid etdi.

2019-cu ilin oktyabrında Khamanın müxalifətə keçməsindən və Masisini avtoritarizmdə ittiham etməsindən sonra Masisi Botsvana Prezidenti seçildi. 2019 Botsvana ümumi seçkilərində Masisi səslərin 52.65 faizini alaraq Milli Məclisdə aşkar çoxluq qazandı. Botsvanada 2019 seçkiləri çox mübahisəli keçdi və ana müxalifət olan Demokratik Dəyişiklik Partiyası qanun pozuntuları və seçki saxtakarlığı iddiaları ilə mübahisə doğuran bir sıra iddialar qaldırdı.

Seçki vədləri arasında fil ovuna qoyulan qadağanın qaldırılmasını və homoseksuallığın cinayət məsuliyyətindən çıxarılmasını təklif etdi.

COVID-19 pandemiyası Masisinin vəzifədə olduğu dövrdə ölkəyə yayıldı. Prezident ölkədə 11 mart 2020-ci il tarixində fövqəladə vəziyyət elan etdi. Bəyannamədən sonra fövqəladə güclər bəzi müxalifət partiyalarının etirazlarına baxmayaraq 2021-ci ilin sentyabrınadək Masisiyə pandemiya ilə sərbəst mübarizə icazəsini verdi. Botsvanada 24 dekabr 2020-ci ildən 3 yanvar 2021-ci ilədək komendant saatı tətbiq edildi və bu da ölkədə narazılıqları yüksəltdi.

Masisi bir qrup şəxs tərəfindən avtoritar fikirlərə sahib olmaq və Botsvanada demokratiyanın pozulmasında günahlandırılır. Khama Masisinin "müxalifəti boğduğunu" "Financial Times"-a verdiyi müsahibəsində açıqladı.

Masisi Botsvanada fil ovunu dəstəkləyir və fil sümüyü ticarətinə icazə verilməsinin qoruma üçün daha çox maliyyə təmin edəcəyinə inanır. 2019-cu ildə Namibiya, Zambiya və Zimbabve liderlərinə fil ayaqlarından hazırlanmış kürsülər göndərdi və bu, beynəlxalq media qurumlarının tənqidinə səbəb oldu. Masisi sələfi tərəfindən qoyulmuş fil ovuna qoyulan qadağanı ləğv etdi və Botsvananın "Qatili öldür" adlı ovçuluq əleyhinə siyasətini ləğv etdi.

2021-ci ildə Çinin Böyük Britaniyadakı səfirliyi Masisinin Vahid Çin siyasətini dəstəklədiyini bildirdi.