1949-cu ildə ordusunda maliyyə idarəsində məmur olaraq əmək fəaliyyətinə başlamışdır. Hərbi xidmətdə olduğu zaman Leopoldvil (indiki Kinşasa) şəhərində yayımlanan müxtəlif qəzetlərdə məqalələrlə çıxış etmişdir. 1956-cı ildə ordudan tərxis olduqdan sonra L'Avenir adlı gündəlik qəzetin muxbiri kimi işləməyə başlamışdır. Növbəti iş yeri həfətəlik nəşr olunan Actualites Africaines jurnalının redaktor işi olmuşdur.

Sese Seko jurnalistika fəaliyyəti ilə məşğul olduğu illərdə Konqonun millətçi liderlərindən olan Patris Lumumba ilə tanış olmuşdur. 1958-ci ildə Lumumba tərəfindən yaradılan Konqo Xalq Hərəkatı (MNC) adlı siyasi təşkilata qatılmışdır. 1959-cu ildə Belçika adına Konqo Xəbərləşmə Təşkilatında işləmək üçün Brüssel şəhərinə getmiş və burada MNC-nin yerli ofisini açmışdır. Növbəti il Konqoya müstəqillik verilməsinin müzakirə edildiyi Brüssel Dəyirmi Masa Konfrasında iştirak etmişdir.

Konfransda həbsdə olan Patris Lumumbayı təmsil edən Sese Seko Konqonun müstəqillik əldə etməsinin və güclü mərkəzi hakimiyyət tərəfindən idarə edilməsinin əhəmiyyətindən danışmışdır.

Konqonun 1960-cı ilin 30 iyun tarixində Belçikadan öz müstəqilliyini əldə etməsindən sonra ölkə Prezidenti Yozef Kasavubu və Baş Nazir Patris Lumumbanın koalisiya hökuməti tərəfindən Mobutu Sese Seko Konqo Silahlı Qüvvələrinin baş qərargah rəisi vəzifəsinə gətirilmişdir. Təyinatından səkkiz gün sonra ölkə ordusunda baş vermiş üsyanı yatırması ordudakı nüfuzunu və gücünü möhkəmləndirmişdir. Sese Seko üsyanın yatırılması üçün təşkilatçı zabitlərə rütbə və pul mükafatları vəd etmişdir.

Yozef Kasavubu və Patris Lumumba arasında gedən hakimiyyət çəkişməsi zamanı, Lumumbanın SSRİ-dən kömək aldığını iddia edən Kasavubunun mövqeyindən çıxış etmiş və Lumumbanın idarəçilik sistemindən kənarlaşdırılmasında rol oynamışdır. 1960-cı ilin sentyabr ayında Yozef Kasavubunu devirmək üçün özünə tərəfdar toplayan Patris Lumumba ilk cəhdində buna nail olsa da, iki aydan sonra hakimiyyəti yenidən Kasavubuya təhvil vermişdir. 1961-ci ildə ölüm hökmü əsasında güllələnmiş Patris Lumumbanın ölümündə Mobutu Sese Sekonun əli olduğu versiyası hər zaman səsləndirilmişdir.

1961-ci ildə Müdafiə Naziri vəzifəsinə qədər yüksələn Mobutu dörd il sonra Prezident Yozef Kasavubunu devirərək hakimiyyəti ələ keçirmişdir. 1967-ci ildə Konqo ordusuna bağlı muzdlu hərbçilərin başlatdığı üsyan hərəkatını yatırmaqla məşhurlaşmışdır. bölgəsində yerləşən kömür mədənlərini dövlətin xeyrinə özəlləşdirərək, xarici investisiyanın ölkəyə cəlb olunmasına çalışmışdır.

Digər tərəfdən, idarəçiliyinə mülki ab-hava qatmaq üçün önəmli məmur postlarına hərbçi olmayan şəxsləri təyin etməyə başlamışdır. Konqoda yeganə qanuni siyasi partiya olan İnqilabçı Xalq Hərəkatı (fr. Mouvement Populaire de la Revolution) partiyasının vasitəsi ilə xalqın dəstəyini qazanmağa çalışmışdır. Bütün bunlara baxmayaraq, öncəki hökumətlərdə təmsil olunmuş qəbilə rəhbərlərinin, məhdud iqtisadi inkişafdan kənarda qalan kəndlilərin və universitet tələbələrinin geniş müxalif hərəkatı ilə baş-başa qalmışdır. Qarşılaşdığı bir başqa problem isə Anqolada yaratdıqları lojistik dəstəkldən faydalanan və Katanqa bölgəsinin Konqodan ayrılması uğrunda silahlı mübarizə aparan yaraqlılar olmuşdur.

Mobutunun rəhbərliyi dövründə Konqoda bir çox yer adları yerli xalqın dillərindəki adlarla əvəzlənmişdir. Buna ən böyük misal kimi Konqo Demokratik Respublikasının adının 1971-ci ildə Mobutu tərəfindən dəyişdirilərək Zair olaraq adlandırılmasını göstmrək olar. Zair adı Birləşmiş Millətlər Təşkilatı və dünyanın demək olar ki, bir çox aparıcı dövləti tərəfindən tanınmışdır. Mobutu Sese Sekonun vəfat etdiyi tarix olan 1997-ci ilə qədər Konqo Demokratik Respublikasının adı Zair olaraq qalmışdır.

1977-ci ildə Anqola tərəfindən dəstəklənə katanqalıların Zairi işğal etmək cəhdlərinin qarşısını almaq üçün Fransadan hərbi yardım tələb etmişdir. Başqa namizədin iştirak etmədiyi 1970, 1977 və 1984-cü il seçkilərində qələbə qazanan Mobutu daxili toqquşmalar və qiyamların yatırılmasında uğurlu olsa da, ölkə iqtisadiyyatının inkişaf etdirilməsi sahəsində nailiyyət qazana bilməmişdir. 1990-cı illərdə soyuq müharibənin yavaş-yavaş sona çatması və regiondakı vəziyyətin dəyişməsi səbəbindən Mobutu öz siyasətində yeniliklər edərək çox partiyalı sistemə keçidə razılıq vermişdir.

Digər siyasi partiyaların aktiv şəkildə fəaliyyət göstərdiyi bir vaxtda, ölkə daxilində Mobutuya qarşı böyük muxalif kütlə formalaşmağa başladı. Sağlamlığında ciddi problemləri olan prezident müalicə və tibbi yoxlamalar üçün tez-tez Avropa ölkələrinə getmək məcburiyyətində qalırdı ki, buda hakimiyyətinin zəifləməsinə gətirib çıxarmışdı. Eyni dövrdə tutsilər Zairin şərq torpaqlarını işğal etməyə başlamışdılar.

1994-cü ildə baş verən Ruanda soyqırımı zamanı hutu xalqını dəstəklədiyi üçün tutsilərin qəzəbinə səbəb olmuşdur. Konqoda yaşayan tutsilərin deportasiya edilməsinə başlanması Mobutu hakimiyyətinin sonunu hazırlamışdır. Uqanda və Ruanda hökumətləri tərəfindən dəstəklənə muxalif rəhbərliyindəki qüvvələr paytaxt Kinşasaya doğru hərəkətə keçdilər. Prostat xərçəngidən əziyyət çəkən Mobutu və gücü zəifləmiş tərəfdarları qarşı tərəflə danışıqlar masasına oturmaq istəsə də, nəticəsiz olmuşdur.

Hakimiyyətdən kənarlaşdırılan Mobutu sürgün yeri olaraq Toqoya sonradan isə Mərakeşə getmişdir. 1997-ci ilin 7 oktyabr tarixində, hakimiyyətdən kənarlaşdırılmasından dörd ay sonra Mərakeşin paytaxtı Rabat şəhərində uzun müddət əziyyət çəkdiyi prostat xərçəngi xəstəliyindən vəfat etmişdir.