Kombinə olunmuş malonik və metilmalonik asiduriya - Haqqinda Melumat

Kombinə olunmuş malonil və metilmalonil asiduriya (İngiliscə: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), həmçinin kombinə olunmuş malonil və metilmalonil asidemiya adlanır. Bu xəstəlik malonil turşusu və yüksək səviyyəsi ilə xarakterizə olunan irsi metabolik xəstəlikdir. Bəzi tədqiqatçılar fərz edirlər ki, CMAMMA ən geniş yayılmış növlərindən biridir və ehtimal ki, metabolizmin ən çox rast gəlinən anadangəlmə xətalarından biridir. Nadirən diaqnoz qoyulduğu üçün əksər hallarda bu, aşkar edilməmiş olur.

Simptomlar və əlamətlər

CMAMMA-nın klinik fenotipləri yüksək heterogendir və asimptomatik, mülayim və ağır simptomlar arasında dəyişir. Əsas patofiziologiya hələ ki, başa düşülməmişdir. Ədəbiyyatda aşağıdakı simptomlar haqqında məlumat verilmişdir:

metabolik asidoz
koma
hipoqlikemiya
tutmalar
mədə-bağırsaq xəstəlikləri
inkişaf ləngiməsi
nitq ləngiməsi
inkişaf uğursuzluğu
psixi xəstəlik
yaddaş problemləri
koqnitiv tənəzzül
ensefalopatiya
kardiomiopatiya
dismorfik xüsusiyyətlər

İlk simptomlar uşaqlıqda meydana çıxdıqda aralıq metabolik pozğunluqlar olma ehtimalı daha yüksəkdir, halbuki böyüklərdə adətən nevroloji simptomlar olur.

Səbəblər

CMAMMA yaranma səbəbinə görə iki ayrı irsi pozuntuya bölünə bilər: biri geni (OMIM#614265) tərəfindən kodlanmış mitoxondrial fermentin asil-CoA sintez ailə üzvü 3-ün çatışmazlığıdır; digər pozulma geni (OMIM#248360) tərəfindən kodlanmış malonil-CoA dekarboksilaza çatışmazlığıdır.

Diaqnoz

Müxtəlif klinik simptomların mövcudluğu və böyük miqyasda yeni doğulmuş müayinə proqramlarında gözdən qaçdığı üçün CMAMMA-nın az tanınan xəstəlik olduğu güman edilir.

Yeni doğulmuş müayinə proqramları

ACSF3-ə bağlı CMAMMA-nın metilmalonil-CoA, malonil-CoA və ya propionil-CoA-nın toplanması ilə nəticələnməməsi, həmçinin akilkarnitin profilində müşahidə olunan anormallıqlar olmadığı üçün CMAMMA standart qan əsaslı yeni doğulmuş müayinə proqramları ilə aşkar olunmur.

Xüsusi hal qan analizi ilə yanaşı, Kvebek Yeni Doğulmuş Qan və Sidik müayinə Proqramı ilə doğuşdan sonrakı 21-ci gündə sidiyi ekrana çəkən Kvebek vilayətidir. Bu isə Kvebek əyalətini CMAMMA araşdırmaları üçün maraqlı edir, belə ki, bu, dünyada seçim qərəzi olmadan yeganə xəstə qrupunu təmsil edir.

Malonil turşusu-metilmalon turşusu nisbəti

Plazmada malonil turşusu/metilmalon turşusu nisbətini hesablamaqla CMAMMA klassik metilmalonil asidemiyasından aydın şəkildə fərqlənə bilər. Bu, metilmalonil asidemiyada həm B₁₂ vitamini cavablayıcıları həm də cavab verməyənlər üçün keçərlidir. Sidikdə olan malonil turşusu və metilmalon turşusunun dəyərlərinin istifadəsi bu nisbətin hesablanmasına uygun deyildir.

ACSF3-ə bağlı CMAMMA-da metilmalon turşusunun səviyyəsi malonil turşusunun səviyyəsindən çoxdur. Əksinə, malonil-CoA dekarboksilaza çatışmazlığına bağlı CMAMMA üçün bunun tərsi keçərlidir.

Genetik müayinə

CMAMMA-ya ACSF3 və MLYCD genlərinin analizi ilə diaqnoz qoyula bilər. Fertillik müalicəsinin gedişində genişləndirilmiş daşıyıcı müayinəsi həmçinin ACSF3 genində mutasiyaların daşıyıcılarını müəyyən edə bilər.

İstinadlar

↑ de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364
↑ NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779
Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133
↑ Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860
↑ Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126
↑ Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476
↑ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739
↑ Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595
Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720
Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768

[:6-1] Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364

[:0-2] NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779

[3] Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133

[:1-4] Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860

[:4-5] Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126

[:8-6] Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476

[:7-7] Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739

[:2-8] Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595

[9] Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720

[10] Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768