XX əsrin ortalarında Avstriya-Macarıstan İmperiyasında Tirol və Şimali İtaliya arasındakı sürətli əlaqələri təmin etmək üçün bir dəmir yolu xətti təşkil edilir. Verona ilə Bolzano arasındakı yolun ilk hissəsi 10 iyul 1853-cü ildə Avstriyada dəmir yolları və körpülər inşasında işləyən Südbahnın qabaqcıl işçiləri tərəfindən, Avstriya inşaat mühəndisi Alois Neqrellinin başçılığı altında təsdiq edilir. 23 mart 1859-cu il Veronodan Trentoya və 16 may 1859-cu ildə Trentodan Bolzanaya yol açıldı. Tikinti işləri "k.k. Nord-und SüdTiroler Staatsbahn" şirkəti tərəfindən gerçəkləşdirilir. 1859-cu ilin əvvəlində isə şirkət Südbahnbahna dövr edilir. İnsbrukdan Bolzanaya gedən yol 24 avqust 1867-ci ildə açılır. Onun baş dizayneri 1865-ci ildə vəfat etmiş Karl Etzel idi. Semmerinq dəmiryolundan sonra bu xətt Avstriya-Macarıstan İmperiyası ərazisində ikinci dağ dəmir yolu olur. Həmçinin Alp dağlarını keçən ilk dəmir yolu olmuşdur.

25 iyul 1867-ci ildə ilk sınaq qatarı İnnsbrukdan Bolzanaya qədər bütün yolu şütüyür. Avqustun 17-də xətt yük daşınması üçün, 24 avqustda isə sərnişinlər üçün açılır. Avstriya İmperatoru I Frans İosif kiçik qardaşı, Meksika İmperatoru I Maksimilianın güllələnməsi səbəbi ilə dəmir yolunun açılışı təntənəsiz keçir. Bütün marşrut ilk əvvəllər iki xətdən ibarət deyildi. Bunun səbəbi maddi sıxıntı olur. İkinci xəttin çəkilişi 1868-ci ilin yazında başlamış, lakin yalnız 1908-ci ildə tamamlanmışdır.

Birinci Dünya müharibəsindan sonra Avstriya-Macarıstan İmperiyası dağıldıqda, yol İtaliya ilə Avstriya arasında bölünür. 1928–1929 illər arasında iki dəmir yolu şirkəti müxtəlif elektrik dartma sistemlərindən istifadə edərək Brenner dəmir yolunun elektrikləşməsini təmin etdi. Avstriyalılar İnsbruk — Brennersee hissəsində bir fazalı alternativ cərəyandan (15 kV, 16 Hs), İtalyanlar Bolzano — Brenner bölməsi üçün üç fazalı alternativ cərəyandan (3.6 kV, 16 Hs) istifadə etdilər. Yalnız 1934-cü ildə avstriyalılara Brennersee stansiyasından İtaliya ərazisindəki Brenner stansiyasına xətt çəkməyə icazə verildi və bununla da tam elektrikləşdirmə prosesi başa çatdı.

1990-cı illərdən etibarən hər iki dövlət tərəfindən Brenner dəmir yoluna yeni investisiyalar qoyulmağa başladı. Bu da dəmir yollarının və tunellərin vəziyyətini yaxşılaşdırmağa imkan verdi. 2012-ci ilin yayında Avstriya tərəfində dəmir yolunun ümumi yenidən qurulması həyata keçirildi.

Brenner stansiyasında, İtaliya ilə Avstriya arasındakı sərhəddə mühəndis Karl Etzel üçün bir abidə qoyulmuşdur