5 mart 1573-cü ildə Osmanlı imperiyasının Venesiya Respublikası ilə imzaladığı İstanbul müqaviləsi ilə 1570–1573-cü illər Osmanlı-Venesiya müharibəsi sona çatdı və Müqəddəs İttifaq faktiki olaraq dağıldı. Bundan sonra Osmanlı donanması 1573-cü il səfəri dövründə sülh bağlandığı Venesiya Respublikasını deyil, İspaniya Krallığına bağlı olan Neapol krallığı torpaqlarını hədəf aldı.

Donanma hazırlıqlarını admiral Qılınc Əli Paşa ilə birlikdə həyata keçirən və yenidən donanma sərdarı təyin edilən Piyalə Paşa 3 iyun 1573-cü ildə Aralıq dənizindən səfərə yollandı.

220 hissəli (208 qalera və 12 barja) Osmanlı donanması Vlyoraya çatdıqdan sonra Otranto boğazını keçərək Neapol krallığının Apuliya sahillərinə enərək, Kastro qalasını ələ keçirdi (eyni qala Lütfi Paşanın 1537-ci ildə Apuliya səfərində də tutulmuşdu). Bölgənin yağmalanması nəticəsində ələ keçirilən çoxlu sayda əsir və qənimət gəmilərə yükləndikdən sonra Osmanlı donanması Messina boğazına doğru irəliləsə də, əlverişsiz hava şəraiti səbəbindən Neapol və Siciliya sahillərinə doğru getməkdən vaz keçdi. Vlyoraya qayıdan Piyalə Paşa, Lepanto və Navarin yanında dayanaraq Navarin qalasını möhkəmləndirdi. Buranın mühafizəsini bir neçə qalera ilə Qılınc Əli Paşaya tapşırdı. Donanma İstanbula 1 noyabr 1573-cü ildə qayıtdı.

Osmanlı donanmasının Apuliya sahillərində olmasından istifadə edən Xuan de Avstriyanın komandanlığındakı İspaniya donanması 1569-cu ildə Osmanlı torpaqlarına birləşdirilmiş Tunisi hədəfə alaraq, 10 oktyabr 1573-cü ildə buranı ələ keçirdi.

Nəticədə, Osmanlı donanmasının sonrakı səfər zamanı (1574) əsas hədəf və məqsədi Tunisi işğaldan azad etmək oldu.