Oyunun hadisələri ABŞ-ın Arizona, Kaliforniya, Nevada və Yuta ştatlarının bir hissəsini əhatə edən bir regionda cərəyan edir. Oyunun əsas hekayəsi "Fallout 3"-ün hadisələrindən 4 il sonra, "Böyük müharibə"dən (ing.The Great War) isə 204 il sonra, yəni 2281-ci ildə baş verir. Buna baxmayaraq, "New Vegas" əvvəlki oyunun birbaşa sikveli deyil.