1500-cü ildə Şeybani sülaləsi Buxara xanlığının əsasını qoydu. Bu dövlətin paytaxtı Səmərqənd şəhəri id. Bir qədər keçdikdən sonra Şeybanilər Məvaraünnəhr, Xarəzm, hətta Xorasanın önəmli bir hissəsini ələ keçirdilər. Səfəvi dövləti və ya Dövlət-e Qızılbaş dövləti də 1501-ci ildə yaradılmış və öz növbəsində o da, ətraf bölgələr hesabına genişlənməyə başlamışdı. Dövlətin əsasını türk Səfəvi sülaləsi qoymuşdu.

Şeybani xan (Məhəmməd Şeybani) işğallar nəticəsində Xorasana çatdıqdan sonra I Şah İsmayılla müharibənin çox da uzaqda olmadığı bəlli oldu. Şeybani xan və İsmayıl bir-birilərinə hədə-qorxu dolu məktublar göndərirdi. Şeybani xan, Şah İsmayıldan "şiə bidətçiliyi"ndən əl çəkməyi, əks halda özünün Xorasana yürüş edəcəyini bildirirdi. Şah İsmayıl isə, Xorasana olan yürüşlərin dərhal dayandırılmasını istəyirdi. Şah ismayıla özünün Çingiz xan soyundan gəldiyini və beləliklə, "hökmdarlığın və qılıncın varisi" vurğulayan Şeybani xan, keçmiş impeirya olan Teymurilərin torpaqlarına öz iddiasını ortaya qoyurdu. Səfəvi Şah İsmayıl Şeybanilərin hərbi uğurlarından narahatlıq duymağa başlamışdı. Bu məsələdə hərbi-siyasi maraqlardan başqa, dini mübarizə də var idi. Buna görədir ki, Şeybanilərin Səfəvi dövləti ərazisinə olan yürüşlər "kafirlərə qarşı yürüş" kimi qiymətləndirilir, "qazavat" adlandırılırdı. Şiələrin kafir olduğu düşüncəsi Şeybani dövlətinin ictimai fikrində də qəbul edilmiş düşüncələrdən idi. Xorasana edilən yürüşlərdə iştirak etmiş şəxslərə "Əbü-l-qazi" (iman döyüşçüsü) deyilirdi. Beləliklə, Yakubovskiyə görə, Səfəvi coğrafiyası ilə Türküstan arasında 900 ildir mövcud olan qarşılıqlı əlaqələr yerini qarşılıqlı yürüşlərə buraxmışdı.

Həmçinin Şeybanilər Səfəvi imperiyası ərazilərinə olan hücumlara legitimlik qazandırmaq üçün din fətvalardan da istifadə etmişdirlər. Bu fətvalar kafir adlandırılan Səfəvilər üzərinə olan hücumlara bir növ "hüquqi baza" yaradırdı. Bu tip fərvan qəbul edən ilk hökmdar II Abdullah xan (1583–1598) olmuşdur. Öz dövlətinin sərhədlərini genişləndirmək etdiyi hücumlar nəticəsində o, Xorasanın içlərinə doğru irəliləmiş və Heratı ələ keçirmişdi. Bu zaman regionda yaşayan insanların xeyli hissəsi Buxaraya əsir kimi köçürülmüşdür.

Məvarünnəhrdə 1495-ci ildə Şeybani özbəklərinin hakimiyyətə gəlməsindən sonra, xanları Şeybani xan Heratdakı Teymuri torpaqlarını özünə birləşdirmək üçün fürsət gözləyirdi. 1507-ci ildə Özbək xanın yerdə qalan Teymuri torpaqlarını da ələ keçirməsiylə bu fürsət yarandı. Şah İsmayılın yanına qaçmış və sarayına sığınmış Teymuri şahzadəsi Bədiüzzaman Mirzə onu Xorasana yürüş etməyə təhrik edir.

Şah İsmayılla müharibəyə hazırlaşarkən, Şeybani xan öz şimal-şərq sərhədlərinin təhlükəsizliyini təmin etmək üçün 1510-cu ilin qışında Çingizilərdən olan Burunduk və Qasım xanların, yəni Qazax xanlığı üzərinə yürüş etdi. Lakin bu yürüşlər uğursuz oldu.

1510-cu ilin noyabrında birləşmiş Səfəvi ordusu şimal-şərq sərhədləri istiqamətində əməliyyatlara başladı. 1510-cu ildə Şeybani xan artıq Heratda idi. Şeybani xan hazaralarla olan döyüşdə uğursuz olmasından xəbər tutan Şah İsmayıl, Qərbi Xorasanı ələ keçirərək, sürətlə Herata doğru hücuma keçdi. Bu dönəm ərzində Səfəvilər Xorasanın Məşhəd, Nişapur, Tus və Səbzəvar kimi önəmli şəhərlərini Şeybanilərdən azad etdilər. Bu yürüşlərin başlanğıcında Şeybani xan Məşhəddən 300 km uzaqlıqda yerləşən Herat şəhərində idi və əlində olan ordu o qədər də güclü deyildi. Onun ordusunun əsas hissəsi şimalda yerləşən Məvaraünnəhrdə Amudərya çayı boyunca yerləşdirilmişdi və Qazax xanlığına qarşı olan yürüşlərini davam etdirirdilər.

Mümkün məğlubiyyət ehtimallarını öz yaxınları və vəzirləri ilə müzakirə edən Şeybani xan, Mərv şəhərində qalmağı və qala divarlarının da yardımı ilə özünü müdafiə etmək qərarına gəldi . Bu zaman müddətində Səfəvi ordusu ətraf bölgələri sürətlə ələ keçirməkdə idi və Mərvə getdikcə daha da yaxınlaşırdı.

Astrabad, ardıyca da Seraxs ələ keçirildi. Xorasandakı bütün özbək əmirləri Mərvə öz hökmdarlarının yanına gəldilər. Şeybani xan öz vassalları olan Buxara hakimi Übeydulla xana, Səmərqənd hakimi olan Məhəmməd Teymur Sultana müraciət edərək yardım göndərmələrini əmr etdi.

Bu zaman artıq Səfəvi ordusu çatmış və şəhəri mühasirəyə almışdı. Mərv uğurla müdafiə olunurdu və yaxın zamanda Buxaradan, Səmərqənddən yardım gələcəyinə ümid edirdi. Həmçinin mühasirəyə alan ordu da şəhəri ələ keçirə bilmirdi.

Qaynaqlara görə, Məhəmməd Şeybani xanın arvadlarından biri olan Ayşə Sultan Xanım və ya digər adı Moğol xanımın özbək cəmiyyətində böyüknüfuza malik idi. Qaynaq bildirir ki, kəngəşdə geri çəkilən Qızılbaş ordusuna hücum edib-etməməyi müzakirə edərkən, özbək əmirləri hücum etməməyi, Buxara və Səmərqənddən gələn köməkçi qüvvələrin çatması üçün 2–3 gün gözləməyi təklif etdilər. Bu zaman söz alan Moğol xanım, "və özbək olan siz qoxursunuz! Əgər siz qorxursunuzsa, mən özüm ordunu götürəcəm və onları izləəcəm. İndi ən doğru andır, birdə bunu kimi imkan olmayacaqdır" deyir. Moğol xanımın bu sözlərindən sonra hamı utanır və Qızılbaş ordusunu izləmə qərarı verilir. Bu qərar nəticəsində Şeybani xan canını itirdi.

1510-cu ilin dekabrında Məhəmməd Şeybani xan əlavə qüvvələrin gəlib çatmasını gözləmədən, Şah İsmayılın tələsinə düşərək şəhəri tərk etdi və İsmayılın ordusunu izləməyə başladı. İzləmə prosesi davam edərkən Şeybani xan, Şah İsmayılın ustalıqla onun üçün qurduğu tələyə düşdü. Mərv yaxınlığındakı Mahmudabad kəndində baş vermiş döyüşdə Şeybani xan da daxil olmaqla, özbək aristokratiyasının xeyli hissəsi həyatını itirdi. Şah İsmayılın Şeybanı xanı şəhərdən uzaqlaşdırmaq üçün qurduğu plan uğurlu oldu.

1507-ci ildə Teymurilər dövlətinin Şeybanilər tərəfindən ortadan qaldırılması Orta Asiyada güc dəyişikliklərinə səbəb olmuşdu. Teymuri nəslindən olan Fərqanə hakimi Babur ali Teymuri taxtını ələ keçirmək üçün mübarizə aparsa da, bunda uğursuz oldu. Bu məqsəd uğrunda onun ən yaxın tərəfdaşı isə, Səfəvi imperiyası idi. Lakin özbəkləri məğlub etməkdə uğursuz olan Babur, tədricən 1508-ci ildə ilk dəfə hücum edib, uğur əldə etdiyi Hindistana yönəldi. Bu yönəlmə özbəklərə qarşı Məvarəünnəhrdəki məğlubiyyətlərdən sonra daha da sürətləndi və sonda Böyük Moğol imperiyasının yaradılması ilə nəticələndi.

Kül Mələk döyüşündə özbəklərə məğlub olan Böyük Moğol hökmdarı Babur Şah İsmayıldan yardım istəyir. Biram xan Qaramanlının komandanlığında göndərilmiş yardımdan sona özbəklər Hisar adlanan bölgədən geri çəkilməyə məcbur olurlar. Bu qələbədən cəsarətlənnə Babur, Şah İsmayıla birləşərək özbəklə Məvarünnəhrdən tamamilə qovmağı təklif edir. Bu təklif istiqamətində Səfəvi ordusu Nəcmi Sani komandanlığında yardım üçün göndərilir.

Bəlxə çatdıqda Nəcm Sanibəy şəxsən Herat valisini, Xorasan əmirlərini və Bəlx xanı Biramı da götürərək Mavəraünnəhrə getməyə qərar verdi. Səfər əsnasında Nəcm Amudəryanı keçdi və tezliklə Baburla birləşərək, 60.000 nəfərlik güclü ordu yaratdı. Birləşmiş ordu Karşıda özbəklərə toqquşmaya girdi. Lakin sonda yürüşü Buxaraya qədər davam etdirib, oranı ələ keçirmək mümkün olmadı. Gicduvan adlanan yerdə iki ordu qarşı-qarşıya gəldi. Nəcm Saninin digər sərkərdələrlə məsləhətləşmədən verdiyi qərarlar Qızılbaş əmirlərində qəzəb yaratmışdı. Döyüşün əvvəllərində birləşmiş ordunun hərbi başçılarından biri olan Biram xan Qaramanlının oxla yararlanması Səfəv-Moğol ordusunda çaşqınlığa səbəb oldu. Sonda birləşmiş ordu məğlub oldu. Babur Hisara qaçdı. Döyüşdə Nəcm Sani öldürüldü. Bir ehtimala görə, Qızılbaş əmirləri ilə məsləhətləşmədən səhv qərarlar verməklə onların qəzəbinə səbəb olan Nəcm Sani döyüşdə çətin vəziyyətdə olarkən qızılbaşlar bilərəkdən ona yardım etməmişdir. Sağ qalan Qızılbaş ordusu cənuba enərək, çayı keçib Xorasana daxil olub, burada birləşdilər.

Bu döyüşdəki məğlubiyyət Baburun atalarının Fərqanədəki imperiyasını yenidən bərpa etmə cəhdlərinə tamamilə son qoydu. Qələbədən təsirlənən özbəklə Amudəryanı keçərək Xorasana yürüş etməyə başladılar. Bundan xəbər tutan Şah İsmayıl dərhal Xorasana irəlilədi və onun gəliş xəbəri özbəklərə çatan kimi tələsik geri çəkildilər. Şah İsmayıl, Xorasana olan özbək hücumunu dəf etdikdən sonra Gicduvandakı məlubiyyətdə günhakar bildiyi sərkərdələri edam etdirdi. Bu qələbə ilə taxtı zəifləməkdə olan Şeybanilər Buxara və Səmərqənddə hakimiyyətlərini davam etdirmə imkanı əldə etdilər.

1512-ci ildəki Gicduvan döyüşündəki qələbədən sonra özbəklər öz mövqelərini qəti olaraq Məvaraünnəhrdə möhkəmləndirdilər. 1520-ci ildən başlayaraq isə, iki dövlət arasında Xorasan uğrundakə mübarizənin yeni mərhələsi başladı. 1526-cı ildə özbəklərin yeni hücumu yaşandı. Amudərya çayını keçən özbəklər Tus şəhərini ələ keçirdilər. 1527-ci ildə isə, Gürgan da ələ keçirildi. Ubeydulla xanın komandanlığı altında Heratı 7 ay mühasirə də saxlayan özbəklər I Təhmasibin yaxınlaşdığı xəbərini eşidən kimi gri çəkildilər.

1528-ci ildə yeni hücumu başladı. Şiələrə qarşı cihad elanı ilə başlayan yürüş zamanı o, çox böyük ordu toplamağı bacarmışdı. Özbək Şeybanilərinin ordusunun Xorasana yaxınlaşması xəbəri Səfəvi şahı I Təhmasibə çatdı. Səfəvilər tələsik ordularını səfərbər etdilər. Ordular arasındakı döyüş Xorasanın Cam vilayətinin Zurabad qəsəbəsində baş verdi. Döyüşün əvvəlində Səfəvi qoşunlarının cinahları özbəklərin hücumlarına məğlub olaraq bir qədər geri çəkildilər, lakin tab gətirə bildilər. Köməyə gələn Səfəvi qoşunlarının gücü sayəsində yenidən hücuma keçdilər. Günortadan sonra döyüş Səfəvilərin məğlubiyyəti ilə başa çatdı. I Təhmasib, sağ qalan kiçik ordusu ilə birlikdə geri çəkilmək məcburiyyətində qaldı. Düşmənin məğlub olacağına inanan Şeybani qoşunları sevinirdilər və onlar öldürülən əsgərlərdən qənimət (silah, texnika, at, yemək) toplamağa başladılar. Özbək qoşunları daha çox qənimət toplamaq üçün döyüş yerinin ətrafına səpələndilər.

I Təhmasibin Zülfüqar xanın üsyanını yatırmaq üçün Bağdada getməsindən bir müddət sonra Ubeydulla xan yenidən Xorasana hücum etmək üçün hərəkətə keçdi və Məşhədin, daha sonra Xorasanın ən böyük şəhəri olan Heratı işğal etdi. 1529-cu ilin sonunda I Təhmasib yenidən 70.000 nəfərlik bir ordu ilə Xorasana gəldi və Heratı geri etdi. Bu dəfə ordusunun əhəmiyyətli bir hissəsini Xorasanda qoydu və Heratda şah idarə üsulu təyin edildi. 1531-ci ildə Herat yenidən özbəklər tərəfindən mühasirəyə alındı və çətinliklə də olsa köməklik nəticəsində xilas ola bildi.

Aramsız hücumlar, böyül orduların hərəkəti Xorasanda böyük narazılıqların və üsyanların meydana çıxmasına səbəb oldu. Xaosdan istifadə edərək 1534-cü ildə Ubaydulla xan yenidən Xorasana hücum etdi və 1535-ci ilin mayında Heratı yenidən işğal etdi. Məşhəd hakimi Sufi-Xəlifə Rumlu Herat kömək üçün gəlsə də, qoşunları Nişapur yaxınlığında özbəklər tərəfindən məğlub edildi, özü də öldürüldü. Ubeydulla xan Buxaraya — paytaxtına qayıtdı.

Vəfat etmiş Sufi-Xəlifə Rumlunun yerinə Xızır Çələbi təyin edildi. Bu təyinata etiraz əlaməti olaraq heratlılar üsyan qaldıraraq kömək üçün Ubeydulla xana müraciət etdilər. 1536-cı ilin martında Ubeydulla xan bir ordu ilə Herata gəldi və şəhəri mühasirəyə aldı. Beş aylıq mühasirədən sonra şəhər dağıdıldı və şəhərin Səfəvi müdafiəçiləri öldürüldü. Öz missiyasını başa vuran özbəklər, böyük səfəvi ordusunun yaxınlaşması barədə məlumat alaraq Buxaraya qayıtdılar. Sonrakı illərdə, 1543–1570-ci illər arasındakı dövrdə, özbəklər periyodik olaraq (15 dəfədən çox) Xorasana hücum etdilər, lakin xüsusi nəticələr əldə etmədilər. Çünki Səfəvi dövləti Şah Təhmasibin azyaşlı olmasından qaynaqlanan daxili qarışıqlıq mərhələsini başa vuraraq, feodal mübarizələrini durdurmağı bacarmış və Xorasanın özbəklərə qarşı müdafiəsini daha effektiv təşkil etməyə başlamışdı.

Məhəmməd Şeybaninin Mərv döyüşündə vəfat etməsindən sonra, Şeybanilər xanlığı çox zəifləyir. Məvaraünnəhrdə əsas güc olaraq isə Babur meydana çıxır. Lakin Şeybani xanın qardaşı oğlu Ubeydulla xan qısa zaman kəsiyində dövlətin əvvəlki gücünü bərpa etməyi bacarır. İnsanların sevgisini qazanmaqda usta olan Ubeydulla xan qısa zamanda Səfəviləri məğlub etməklə Şeybanilərin ayrıca güc kimi mövcuduyyətini zəmanət altına atır. Tarixçilər bu qələbəni böyük qiymətləndirirlər. Beləki, bu qələbə sayəsində özbəklər Səfəvi dövlətindən ayrıca müstəqilliklərini qorumaqla birlikdə, sünni kimliklərini qorumağa davam etmişdirlər.

Osmanlı imperiyası ilə Şeybanilərin bir ittifaqda hərəkət etməsi Səfəvi imperiyasını eyni anda iki cəbhədə mübarizə aparmağa vadar etməklə birlikdə, çox çətin vəziyyətə düşmsinə səbəb olurdu. Sultan Səlim dönəmində yaradılmış bu ittifaq sonrakı dövrdə də davam etmişdir. Ubeydulla xanın dövründə 1529 və 1536-cı illər olmaqla iki dəfə Herat ələ keçirilsə də, 5 dəfə (1524–25), (1526–28), (1529–31), (1532–33), (1535 −38) Xorasana yürüşlər təşkil edilsə də, sonda heç bir əməli uğur qazanılmadı.

• Roger Savory. Iran under the Safavids. Cambridge: Cambridge University Press. 2007. 288. ISBN 978-0521042512.